endosergЭндокринная хирургияEndocrine Surgery2306-35132310-3965Типография «Печатных дел Мастер»10.14341/serg13044endoserg-13044Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCASE REPORTSПолноэкзомное секвенирование в диагностике гипогликемического синдрома, обусловленного сочетанной наследственной эндокринной опухолевой и неопухолевой патологией в ядерной семьеWhole exome sequencing in the diagnosis of hypoglycemic syndrome caused by combined hereditary endocrine tumor and non-tumor pathology in the nuclear familyhttps://orcid.org/0000-0002-8771-8300ЮкинаМ. Ю.YukinaM. Yu.

Юкина Марина Юрьевна, к.м.н.

117292, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

Researcher ID: P-5181-2015

Scopus Author ID: 57109367700

Marina Yu. Yukina, MD, PhD

11, Dm. Ulyanova street, 117292 Moscow

Yukina.Marina@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6876-3336НуралиеваН. Ф.NuralievaN. F.

Нуралиева Нурана Фейзуллаевна, к.м.н. 

Москва

Nurana F. Nuralieva, MD, PhD

Moscow

nuralieva.nurana@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-8702ТрошинаЕ. А.TroshinaE. A.

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН

Москва

Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, Professor

Moscow

troshina.ekaterina@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6891-0009УрусоваЛ. С.UrusovaL. S.

Урусова Лилия Сергеевна, д.м.н.

Москва

 

Liliya S. Urusova, MD, PhD

Moscow

liselivanova89@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7098-4584БельцевичД. Г.BeltsevichD. G.

Бельцевич Дмитрий Германович, д.м.н., профессор

Москва

Dmitriy G. Beltsevich, MD, PhD, Professor

Moscow

belts67@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9065-7791БурякинаС. А.BuryakinaS. A.

Бурякина Светлана Алексеевна, к.м.н. 

Москва

 

Svetlana A. Buryakina, MD, PhD

Moscow

sburyakina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7965-9454ТарбаеваН. В.TarbaevaN. V.

Тарбаева Наталья Викторовна, к.м.н. 

Москва

Natalya V. Tarbaeva, MD, PhD

Moscow

ntarbaeva@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1904-3118СолдатоваТ. В.SoldatovaT. V.

Солдатова Татьяна Васильевна, к.м.н. 

Москва

Tatyana V. Soldatova, MD, PhD

Moscow

tatmoscow@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4266-2171КолесниковаГ. С.KolesnikovaG. S.

Колесникова Галина Сергеевна, д.б.н.

Москва

Galina S. Kolesnikova, PhD

Moscow

Kolesnikova.Galina@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1120-8240НиканкинаЛ. В.NikankinaL. V.

Никанкина Лариса Вячеславовна, к.м.н. 

Москва

Larisa V. Nikankina, MD, PhD

Moscow

Nikankina.Larisa@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0009-0005-9954-831XДауроваМ. А.DaurovaM. A.

Даурова Марина Ахсарбековна

Москва

Marina A. Daurova

Moscow

marina.daurova.1999@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-0636-4231МякотаА. П.MjakotaA. P.

Мякота Анастасия Павловна

Москва

Anastasija P. Mjakota, MD

Moscow

anmyakota-work@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5229-2285МолчановА. Д.MolchanovA. D.

Молчанов Артем Дмитриевич

Москва

Artem D. Molchanov

Moscow

molchanov.artem@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7045-8215МинниахметовИ. Р.MinniakhmetovI. R.

Минниахметов Илдар Рамилевич, к.б.н

Москва

Ildar R. Minniakhmetov, PhD in biology

Moscow

minniakhmetov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9717-9742МокрышеваН. Г.MokryshevaN. G.

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор, акад. РАН 

Москва

Natalya G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor

Moscow

mokrisheva.natalia@endocrincentr.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии имени академика И.И. ДедоваРоссияEndocrinology Research CentreRussian Federation2025010220261932839Copyright © Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Урусова Л.С., Бельцевич Д.Г., Бурякина С.А., Тарбаева Н.В., Солдатова Т.В., Колесникова Г.С., Никанкина Л.В., Даурова М.А., Мякота А.П., Молчанов А.Д., Минниахметов И.Р., Мокрышева Н.Г., 20262026Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Урусова Л.С., Бельцевич Д.Г., Бурякина С.А., Тарбаева Н.В., Солдатова Т.В., Колесникова Г.С., Никанкина Л.В., Даурова М.А., Мякота А.П., Молчанов А.Д., Минниахметов И.Р., Мокрышева Н.Г.Yukina M.Y., Nuralieva N.F., Troshina E.A., Urusova L.S., Beltsevich D.G., Buryakina S.A., Tarbaeva N.V., Soldatova T.V., Kolesnikova G.S., Nikankina L.V., Daurova M.A., Mjakota A.P., Molchanov A.D., Minniakhmetov I.R., Mokrysheva N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.surg-endojournals.ru/jour/article/view/13044

Гипогликемический синдром (ГГС) — симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы крови с развитием гипогликемии и купирующийся введением глюкозы. Одним из наиболее актуальных методов на современном этапе для диагностики наследственных причин ГГС является полноэкзомное секвенирование. Представлено описание двух случаев в одной семье (матери и дочери), когда при помощи полно экзомного секвенирования с исследованием генов, ответственных за ГГС, стало возможным установление точного диагноза сочетанной наследственной патологии (синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1) и моногенного сахарного диабета взрослого типа у молодых (MODY12)) и определение четкой тактики ведения пациенток. Данный семейный случай подчеркивает важность проведения расширенного генетического обследования для точной диагностики заболевания; подтверждает необходимость секвенирования гена МЕN1 у молодых пациентов из группы риска, даже если первичный гиперпаратиреоз у них еще не манифестировал; в очередной раз демонстрирует вариабельность фенотипической пенетрантности наследственных заболеваний (в частности МЭН1 и MODY12); напоминает о целесообразности рассмотрения вопроса о применении метода экстракорпорального оплодотворения с преимплантационным генетическим тестированием с целью предупреждения передачи потомству наследственных заболеваний; подчеркивает сложности визуализирующей диагностики нейроэндокринный опухолей.

Hypoglycemic syndrome (HGS) is a symptom complex that develops due to an imbalance in the blood glucose maintenance system with the development of hypoglycemia and is stopped by the administration of glucose. One of the most relevant methods at the present stage for the diagnosis of hereditary causes of HGS is whole exome sequencing. The description of two cases in the same family (mother and daughter) is presented, when using whole exome sequencing with the study of genes responsible for HGS, it became possible to establish an accurate diagnosis of a combined hereditary pathology (multi ple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1) and maturity-onset diabetes of the young 12 (MODY12)) and to determine a clear management strategy for patients. The presented family case highlights the importance of an extended genetic examination for an accurate diagnosis of the disease; confirms the need for MEN1 gene sequencing in young patients of the risk group, even if primary hyperparathyroidism has not yet manifested in them; once again demonstrates the variability of phenotypic penetrance of hereditary diseases (in particular MEN1 and MODY12); It recalls the expediency of considering the use of in vitro fertilization with preimplantation genetic testing in order to prevent the transmission of hereditary diseases to offspring; highlights the complexities of imaging diagnostics of neuroendocrine tumors

полноэкзомное секвенированиеврожденный гиперинсулинизмсиндром множественной эндокринной неоплазии 1 типаMEN1сахарный диабет взрослого типа у молодыхMODY12whole exome sequencingcongenital hyperinsulinismmultiple endocrine neoplasia type 1 syndromeMEN1maturity-onset diabetes of the young 12MODY12НИР 123021300096-3 «Новые генетические предикторы (варианты) опухолевых и неопухолевых эндокринных заболеваний у взрослых методом полноэкзомного секвени рования, в том числе в ядерных семьях».ReferencesЮкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Кузнецов Н.С., Платонова Н.М. Гипогликемический синдром (инсулинома): патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1) // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63. — №4. — С. 245—256. doi: https://doi.org/10.14341/probl2017634245-256Yukina MYu, Nuralieva NF, Troshina EA, Kuznetsov NS, Platonova NM. The hypoglycemic syndrome (insulinoma): pathogenesis, etiology, laboratory diagnosis (review, part 1). Problems of Endocrinology. 2017;63(4):245-256. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/probl2017634245-256Borson-Chazot F, Cardot-Bauters C, Mirallie E, Pattou F; French Endocrine Society. Insulinoma of genetic aetiology. Ann Endocrinol (Paris). 2013;74(3):200–2. doi: https://doi.org/10.1016/j.ando.2013.05.006Borson-Chazot F, Cardot-Bauters C, Mirallie E, Pattou F; French Endocrine Society. Insulinoma of genetic aetiology. Ann Endocrinol (Paris). 2013;74(3):200–2. doi: https://doi.org/10.1016/j.ando.2013.05.006Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф., Попов С.В., Реброва О.Ю., Мокрышева Н.Г. Поиск герминальных мутаций при инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы // Ожирение и метаболизм. — 2023. — Т. 20. — №4. — C. 338-354. doi: https://doi.org/10.14341/omet13068Yukina MYu, Troshina EA, Nuralieva NF, Popov SV, Rebrova OYu, Mokrysheva NG. Search for germinal mutations in insulin-producing pancreatic tumors. Obesity and metabolism. 2023;20(4):338-354. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/omet13068Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф., Попов С.В., Мокрышева Н.Г. Врожденные нарушения метаболизма глюкозы у взрослых с недиабетической гипогликемией. // Ожирение и метаболизм. — 2024. — Т.21. — №2. — С.136-150. doi: https://doi.org/10.14341/omet13052Yukina MYu, Troshina EA, Nuralieva NF, Popov SV, Mokrysheva NG. Congenital disorders of glucose metabolism in adults with nondiabetic hypoglycemia. Obesity and metabolism. 2024;21(2):136-150. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/omet13052Рыжкова О.П., Поляков А.В., Скоблов М.Ю., Степанов В.А., Прохорчук Е.Б., Хуснутдинова Э.К., Афанасьев А.А., Кардымон О.Л., Коновалов Ф.А., Мазур А., Заклязьминская Е.В., Костарева А.А. Рекомендации по интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS). Москва. 2016Ryzhkova OP, Polyakov AV, Skoblov MY, Stepanov VA, Prohorchuk EB, Khusnutdinova EK, Afanasyev AA, Kardymon OL, Konovalov FA, Mazur A, Zaklyazminskaya EV, Kostareva AA. Guidelines for the interpretation of Next Generation Sequencing (NGS). Moscow. 2016Yukina M, Solodovnikova E, Popov S, Zakharova V, Utkina M, Petrov V, Troshina E, Mokrysheva N. / Clinical Case Report of Non-Diabetic Hypoglycemia Due to a Combination of Germline Mutations in the MEN1 and ABCC8 Genes / Genes. – 2023. – № 14. – 1952Yukina M, Solodovnikova E, Popov S, Zakharova V, Utkina M, Petrov V, Troshina E, Mokrysheva N. / Clinical Case Report of Non-Diabetic Hypoglycemia Due to a Combination of Germline Mutations in the MEN1 and ABCC8 Genes / Genes. – 2023. – № 14. – 1952Nikfarjam M, Warshaw AL, Axelrod L, et al. Improved contemporary surgical management of insulinomas: a 25-year experience at the Massachusetts General Hospital. Ann Surg. 2008;247(1):165-72. doi: https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31815792edNikfarjam M, Warshaw AL, Axelrod L, et al. Improved contemporary surgical management of insulinomas: a 25-year experience at the Massachusetts General Hospital. Ann Surg. 2008;247(1):165-72. doi: https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31815792edMele C, Mencarelli M, Caputo M, et al. Phenotypes Associated With MEN1 Syndrome: A Focus on Genotype-Phenotype Correlations. Front Endocrinol (Lausanne). 2020:11:591501. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.591501Mele C, Mencarelli M, Caputo M, et al. Phenotypes Associated With MEN1 Syndrome: A Focus on Genotype-Phenotype Correlations. Front Endocrinol (Lausanne). 2020:11:591501. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.591501Namihira H, Sato M, Miyauchi A, et al. Different phenotypes of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) in monozygotic twins found in a Japanese MEN1 family with MEN1 gene mutation. Endocr J. 2000;47(1):37-43. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.47.37Namihira H, Sato M, Miyauchi A, et al. Different phenotypes of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) in monozygotic twins found in a Japanese MEN1 family with MEN1 gene mutation. Endocr J. 2000;47(1):37-43. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.47.37Skalniak A, Sokołowski G, Jabrocka-Hybel A, et al. A novel in frame deletion in MEN1 (p.Ala416del) causes familial multiple endocrine neoplasia type 1 with an aggressive phenotype and unexpected inheritance pattern. Mol Med Rep. 2016;14(3):2061-6. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5462Skalniak A, Sokołowski G, Jabrocka-Hybel A, et al. A novel in frame deletion in MEN1 (p.Ala416del) causes familial multiple endocrine neoplasia type 1 with an aggressive phenotype and unexpected inheritance pattern. Mol Med Rep. 2016;14(3):2061-6. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5462Lips CJ, Dreijerink KM, Höppener JW. Variable clinical expression in patients with a germline MEN1 disease gene mutation: clues to a genotype-phenotype correlation. Clinics (Sao Paulo). 2012;67 Suppl 1(Suppl 1):49-56. doi: https://doi.org/10.6061/clinics/2012(sup01)10Lips CJ, Dreijerink KM, Höppener JW. Variable clinical expression in patients with a germline MEN1 disease gene mutation: clues to a genotype-phenotype correlation. Clinics (Sao Paulo). 2012;67 Suppl 1(Suppl 1):49-56. doi: https://doi.org/10.6061/clinics/2012(sup01)10Mouron-Hryciuk J, Stoppa-Vaucher S, Busiah K, et al. Congenital hyperinsulinism: 2 case reports with different rare variants in ABCC8. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2021;26(1):60-65. doi: https://doi.org/10.6065/apem.2040042.021Mouron-Hryciuk J, Stoppa-Vaucher S, Busiah K, et al. Congenital hyperinsulinism: 2 case reports with different rare variants in ABCC8. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2021;26(1):60-65. doi: https://doi.org/10.6065/apem.2040042.021Kapoor RR, Flanagan SE, James CT, McKiernan J, Thomas AM, Harmer SC, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia and diabetes mellitus due to dominant ABCC8/KCNJ11 mutations. Diabetologia. 2011;54:2575-83Kapoor RR, Flanagan SE, James CT, McKiernan J, Thomas AM, Harmer SC, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia and diabetes mellitus due to dominant ABCC8/KCNJ11 mutations. Diabetologia. 2011;54:2575-83Shemer R, Ziv CA, Laiba E, et al. Relative expression of a dominant mutated ABCC8 allele determines the clinical manifestation of congenital hyperinsulinism. Diabetes. 2012;61(1):258-63. doi: https://doi.org/10.2337/db11-0984Shemer R, Ziv CA, Laiba E, et al. Relative expression of a dominant mutated ABCC8 allele determines the clinical manifestation of congenital hyperinsulinism. Diabetes. 2012;61(1):258-63. doi: https://doi.org/10.2337/db11-0984Minniakhmetov IR, Khusainova RI, Laptev DN, Yalaev BI, Karpova YS, Deev RV, Salakhov RR, Panteleev DD, Smirnov KV, Melnichenko GA, Shestakova MV, Mokrysheva NG. Genetic Structure of Hereditary Forms of Diabetes Mellitus in Russia. Int J Mol Sci. 2025;26(2):740. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26020740.Minniakhmetov IR, Khusainova RI, Laptev DN, Yalaev BI, Karpova YS, Deev RV, Salakhov RR, Panteleev DD, Smirnov KV, Melnichenko GA, Shestakova MV, Mokrysheva NG. Genetic Structure of Hereditary Forms of Diabetes Mellitus in Russia. Int J Mol Sci. 2025;26(2):740. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26020740.Paun D, Tilici D, Paun S, Mirica A. Prospective Genetic Screening in Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes. Children (Basel). 2024;11(8):1012. doi: https://doi.org/10.3390/children11081012Paun D, Tilici D, Paun S, Mirica A. Prospective Genetic Screening in Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes. Children (Basel). 2024;11(8):1012. doi: https://doi.org/10.3390/children11081012Półtorak-Szymczak G, Budlewski T, Furmanek MI, et al. Radiological Imaging of Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors. The Review of Current Literature Emphasizing the Diagnostic Value of Chosen Imaging Methods. Front Oncol. 2021:11:670233. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.670233Półtorak-Szymczak G, Budlewski T, Furmanek MI, et al. Radiological Imaging of Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors. The Review of Current Literature Emphasizing the Diagnostic Value of Chosen Imaging Methods. Front Oncol. 2021:11:670233. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.670233van Treijen MJC, van Beek D-J, van Leeuwaarde RS, et al. Diagnosing Nonfunctional Pancreatic NETs in MEN1: The Evidence Base. J Endocr Soc. 2018;2(9):1067-1088. doi: https://doi.org/10.1210/js.2018-00087van Treijen MJC, van Beek D-J, van Leeuwaarde RS, et al. Diagnosing Nonfunctional Pancreatic NETs in MEN1: The Evidence Base. J Endocr Soc. 2018;2(9):1067-1088. doi: https://doi.org/10.1210/js.2018-00087Kostiainen I, Majala S, Schildt J, et al. Pancreatic imaging in MEN1-comparison of conventional and somatostatin receptor positron emission tomography/computed tomography imaging in real-life setting. Eur J Endocrinol. 2023;188(5):421-429. doi: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad035Kostiainen I, Majala S, Schildt J, et al. Pancreatic imaging in MEN1-comparison of conventional and somatostatin receptor positron emission tomography/computed tomography imaging in real-life setting. Eur J Endocrinol. 2023;188(5):421-429. doi: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad035Lima AD, Alves VR, Rocha AR, et al. Preimplantation genetic diagnosis for a patient with multiple endocrine neoplasia type 1: case report. JBRA Assist Reprod. 2018;22(1):67-70. doi: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20180010Lima AD, Alves VR, Rocha AR, et al. Preimplantation genetic diagnosis for a patient with multiple endocrine neoplasia type 1: case report. JBRA Assist Reprod. 2018;22(1):67-70. doi: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20180010Trinh The S, Trieu Tien S, Vu Van T, et al. Successful Pregnancy Following Preimplantation Genetic Diagnosis of Adrenoleukodystrophy by Detection of Mutation on the ABCD1 Gene. Appl Clin Genet. 2021:14:313-319. doi: https://doi.org/10.2147/TACG.S318884Trinh The S, Trieu Tien S, Vu Van T, et al. Successful Pregnancy Following Preimplantation Genetic Diagnosis of Adrenoleukodystrophy by Detection of Mutation on the ABCD1 Gene. Appl Clin Genet. 2021:14:313-319. doi: https://doi.org/10.2147/TACG.S318884

The authors declare that there are no conflicts of interest present.