endosergЭндокринная хирургияEndocrine Surgery2306-35132310-3965Типография «Печатных дел Мастер»10.14341/serg9806endoserg-9806Research ArticleОригинальное исследованиеOriginal studyПервый отечественный опыт применения рекомбинантного человеческого тиреотропного гормона при подготовке больных высокодифференцированным раком щитовидной железы к радиойоддиагностике и радиойодаблацииRecombinant human thyrotropin in radioiodine diagnostics and radioiodine ablation of patients with well-differentiated thyroid cancer: the first experience in Russiahttps://orcid.org/0000-0002-8175-7886ДедовИван ИвановичDedovIvan I.

д.м.н., профессор, академик РАН

MD, PhD, Professor

dedov@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7721-634XРумянцевПавел ОлеговичRumyantsevPavel O.

д.м.н.

MD, PhD

pavelrum@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2478-8712НижегородоваКсения СергеевнаNizhegorodovaKsenia S.

MD

ksnizhegorodova.rndt@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3220-2438СлащукКонстантин ЮрьевичSlashchukKonstantin Y.

MD

slashuk911@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7624-7953ЯсюченяВалентина СергеевнаYasyuchenyaValentina S.

MD

loveissiberia@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3785-0335ШереметаМарина СергеевнаSheremetaMarina S.

к.м.н.

MD, PhD

marina888@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5652-2607ДегтяревМихаил ВладимировичDegtyarevMichail V.

MD

germed@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3199-4998НиканкинаЛариса ВячеславовнаNikankinaLarisa V.

MD, PhD

larisa.nikankina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГалина АфанасьевнаMelnichenkoGalina A.

MD, PhD, Professor

teofrast2000@mail.ru<p>ФГБУ &ldquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&rdquo; Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)</p>Russian Federation<p>ФГБУ &ldquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&rdquo; Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation201827122018123128139Copyright &#x00A9; Дедов И.И., Румянцев П.О., Нижегородова К.С., Слащук К.Ю., Ясюченя В.С., Шеремета М.С., Дегтярев М.В., Никанкина Л.В., Мельниченко Г.А., 20182018Дедов И.И., Румянцев П.О., Нижегородова К.С., Слащук К.Ю., Ясюченя В.С., Шеремета М.С., Дегтярев М.В., Никанкина Л.В., Мельниченко Г.А.Dedov I.I., Rumyantsev P.O., Nizhegorodova K.S., Slashchuk K.Y., Yasyuchenya V.S., Sheremeta M.S., Degtyarev M.V., Nikankina L.V., Melnichenko G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.surg-endojournals.ru/jour/article/view/9806Обоснование

Обоснование. Традиционно применяемая эндогенная стимуляция синтеза тиреотропного гормона путем длительной отмены тиреоидных гормонов для проведения радиойоддиагностики и радиойодтерапии вызывает выраженный гипотиреоз, что ухудшает самочувствие пациентов и может привести к серьезным нежелательным явлениям, а также росту и диссеминации опухоли. Экзогенная стимуляция рекомбинантным человеческим тиреотропным гормоном (рч-ТТГ, тиротропином-альфа) вызывает кратковременное повышение уровня тиреотропного гормона и не обладает вышеозначенными отрицательными эффектами.

Цель

Цель. Оценить эффективность и безопасность рч-ТТГ при подготовке больных высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ) к радиойоддиагностике и радиойодтерапии.

Методы

Методы. Нами проведено интервенционное одноцентровое проспективное выборочное неконтролируемое неослепленное исследование эффективности и безопасности использования рч-ТТГ для подготовки пациентов с ВДРЩЖ к радиойоддиагностике и послеоперационной радиойодаблации. В исследование включены 88 пациентов: в 54 случаях для подготовки к послеоперационной радиойодтерапии (радиойодаблации), в 34 случаях – к радиойоддиагностике с целью оценки эффективности комбинированного лечения и исключения рецидива опухоли. На фоне экзогенной стимуляции рекомбинантным человеческим тиреотропным гормоном (рч-ТТГ, тиротропином-альфа) проводили определение уровня тиреотропного гормона, тиреоглобулина, сцинтиграфию в режиме “все тело”, а также оценку нежелательных явлений.

Результаты

Результаты. Содержание тиреотропного гормона достигало или превышало пороговое значение (30 мМЕ/мл) через 24 ч после первой инъекции рч-ТТГ у 86% пациентов, через 48 ч – у 100%, причем у 66 (75,1%) пациентов оно превысило значение 100 МЕ/мл. Максимальные значения уровня тиреоглобулина были достигнуты через 72 ч после первой инъекции. Инъекции рч-ТТГ хорошо переносились пациентами: в группе радиойоддиагностики слабость отметили 2 человека (5,8%), 1 пациент (2,9%) отметил признаки диспепсического расстройства; в группе радиойодаблации 4 пациента (7,4%) заявили о слабости, у 1 пациентки (1,8%) отмечено выраженное снижение памяти с последующим восстановлением ментальных способностей до исходного уровня, что, вероятнее всего, было обусловлено преклонным возрастом пациентки (82 года).

Заключение

Заключение. Использование экзогенного рекомбинантного человеческого тиреотропного гормона (тиротропина-альфа) обладает высокой эффективностью при подготовке пациентов с ВДРЩЖ к радиойоддиагностике и радиойодаблации. Использование препарата не сопряжено с отрицательными эффектами, свойственными отмене тиреоидных гормонов. Наибольшей диагностической информативностью обладают значения содержания тиреоглобулина, определенные через 72 ч после первой инъекции рч-ТТГ.

Background

Background. Traditional endogenous stimulation of thyroid-stimulating hormone (TSH) by means of long-term withdrawal of thyroid hormones for radioiodine diagnostics and radioiodine therapy causes severe hypothyroidism, which worsens patients’ general well-being and may lead to side effects and cause tumor growth and dissemination. Exogenous stimulation with recombinant human TSH (rh-TSH, thyrotropin-alfa) causes short-term increases in TSH levels and does not have the above-mentioned side effects.

Purpose

Purpose. To estimate the efficacy and safety of rh-TSH in preparation of patients with well-differentiated thyroid cancer for radioiodine diagnostics and radioiodine therapy.

Methods

Methods. We conducted an interventional single-center prospective unblinded uncontrolled study of the efficacy and safety of thyrotropin-alfa to prepare patients with well-differentiated thyroid cancer to radioiodine diagnostics and post-surgery radioiodine ablation. The study included 88 patients with well-differentiated thyroid cancer: 54 patients were prepared for post-surgery radioiodine ablation; 34 patients – for radioiodine diagnostics to evaluate combined treatment efficacy and exclusion of tumor recurrence. The level of TSH, thyroglobulin, antibodies to thyroglobulin, whole body scintigraphy, and side effects were measured during exogenous stimulation with thyrotropin-alfa.

Results

Results. The level of TSH reached or exceed the target level (30 mIU/ml) 24 hours after the first injection of recombinant thyrotropin-alfa in 86% of patients; after 48 hours in 100%, the level exceeding 100 IU/ml was observed in 66 (75.1%) patients. The maximum levels of thyroglobulin and antibodies to thyroglobulin were reached 72 and 48 hours after the first injection, respectively. The injections of thyrotropin-alfa were well-tolerated by the patients. In the group for radioiodine diagnostics 2 (5.8%) patients complained of fatigue, 1 (2.9%) patient had signs of dyspeptic disorder, while in the group for radioiodine ablation 4 (7.4%) patients complained of fatigue, 1 (1.8%) patient had marked memory problems that disappeared later (they must have been caused by the patient’s advanced age (82 years)).

Conclusions

Conclusions. Exogenous recombinant human thyroid-stimulating hormone (thyrotropin-alpha) is highly effective in preparation of patients with well-differentiated thyroid cancer for radioiodine diagnostics and radioiodine ablation. It does not have side effects, which are typical of withdrawal of thyroid hormones. The levels of thyroglobulin and antibodies to thyroglobulin measured 72 hours after the first injection of thyrotropin-alfa have the biggest diagnostic informative value.

тиреотропный гормонрадиойоддиагностикарадиойодаблациявысокодифференцированный рак щитовидной железытиреоглобулинтиротропин-альфаthyroid-stimulating hormonerecombinant human TSHradioiodinescintigraphyradioiodine ablationwell-differentiated thyroid cancerthyroglobulinthyrotropin-alfaФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии” Минздрава РоссииEndocrinology Research CentreReferencesЗлокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена; 2018. [Kaprin AD, Starinskiy VV, Petrova GV, editors. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2016 godu (zabolevaemost&apos; i smertnost&apos;). Moscow: MNIOIM. P.A. Gertsena; 2018. (In Russ.)]Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена; 2018. [Kaprin AD, Starinskiy VV, Petrova GV, editors. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2016 godu (zabolevaemost&apos; i smertnost&apos;). Moscow: MNIOIM. P.A. Gertsena; 2018. (In Russ.)]Haymart MR, Repplinger DJ, Leverson GE, et al. Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):809-814. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2215.Haymart MR, Repplinger DJ, Leverson GE, et al. Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):809-814. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2215.Emerson CH, Colzani R, Braverman LE. Epithelial cell thyroid cancer and thyroid stimulating hormone – when less is more. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):9-10. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.82.1.3700.Emerson CH, Colzani R, Braverman LE. Epithelial cell thyroid cancer and thyroid stimulating hormone – when less is more. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):9-10. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.82.1.3700.Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. // Эндокринная хирургия. – 2015. – Т. 9. – №3. – С. 7-14. [Bel&apos;tsevich DG, Vanushko VE, Mel&apos;nichenko GA, et al. Russian clinical practice guidelines for diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer. Endocrine surgery. 2015;9(3):7-14. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/serg201537-14.Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. // Эндокринная хирургия. – 2015. – Т. 9. – №3. – С. 7-14. [Bel&apos;tsevich DG, Vanushko VE, Mel&apos;nichenko GA, et al. Russian clinical practice guidelines for diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer. Endocrine surgery. 2015;9(3):7-14. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/serg201537-14.Turpin S, Lambert R, Deal C. Timing of hormone withdrawal in children undergoing 131I whole-body scans for thyroid cancer. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):410-415. doi: https://doi.org/10.1159/000453064.Turpin S, Lambert R, Deal C. Timing of hormone withdrawal in children undergoing 131I whole-body scans for thyroid cancer. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):410-415. doi: https://doi.org/10.1159/000453064.Benua RS, Sonenberg RS, Leeper RD, Rawson RW. An 18-year study of the use of beef thyrotropin to increase I-131 uptake in metastatic thyroid cancer. J Nucl Med. 1964;5(10):796-801.Benua RS, Sonenberg RS, Leeper RD, Rawson RW. An 18-year study of the use of beef thyrotropin to increase I-131 uptake in metastatic thyroid cancer. J Nucl Med. 1964;5(10):796-801.Schlumberger M, Charbord P, Fragu P, et al. Relationship between thyrotropin stimulation and radioiodine uptake in lung metastases of differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57(1):148-151. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-57-1-148.Schlumberger M, Charbord P, Fragu P, et al. Relationship between thyrotropin stimulation and radioiodine uptake in lung metastases of differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57(1):148-151. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-57-1-148.Schlumberger M, Ricard M, Pacini F. Clinical use of recombinant human TSH in thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol. 2000;143(5):557-563. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1430557.Schlumberger M, Ricard M, Pacini F. Clinical use of recombinant human TSH in thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol. 2000;143(5):557-563. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1430557.Cole ES, Lee K, Lauziere K, et al. Recombinant human thyroid stimulating hormone: development of a biotechnology product for detection of metastatic lesions of thyroid carcinoma. Nat Biotechnol. 1993;11(9):1014-1024. doi: https://doi.org/10.1038/nbt0993-1014.Cole ES, Lee K, Lauziere K, et al. Recombinant human thyroid stimulating hormone: development of a biotechnology product for detection of metastatic lesions of thyroid carcinoma. Nat Biotechnol. 1993;11(9):1014-1024. doi: https://doi.org/10.1038/nbt0993-1014.Thotakura NR, Desai RK, Bates LG, et al. Biological activity and metabolic clearance of a recombinant human thyrotropin produced in Chinese hamster ovary cells. Endocrinology. 1991;128(1):341-348. doi: https://doi.org/10.1210/endo-128-1-3411.Thotakura NR, Desai RK, Bates LG, et al. Biological activity and metabolic clearance of a recombinant human thyrotropin produced in Chinese hamster ovary cells. Endocrinology. 1991;128(1):341-348. doi: https://doi.org/10.1210/endo-128-1-3411.Szkudlinski MW. Purification and characterization of recombinant human thyrotropin (TSH) isoforms produced by Chinese hamster ovary cells: the role of sialylation and sulfation in TSH bioactivity. Endocrinology. 1993;133(4):1490-1503. doi: https://doi.org/10.1210/endo.133.4.8404588.Szkudlinski MW. Purification and characterization of recombinant human thyrotropin (TSH) isoforms produced by Chinese hamster ovary cells: the role of sialylation and sulfation in TSH bioactivity. Endocrinology. 1993;133(4):1490-1503. doi: https://doi.org/10.1210/endo.133.4.8404588.Szkudlinski MW, Thotakura NR, Tropea JE, et al. Asparagine-linked oligosaccharide structures determine clearance and organ distribution of pituitary and recombinant thyrotropin. Endocrinology. 1995;136(8):3325-3330. doi: https://doi.org/10.1210/endo.136.8.7628367.Szkudlinski MW, Thotakura NR, Tropea JE, et al. Asparagine-linked oligosaccharide structures determine clearance and organ distribution of pituitary and recombinant thyrotropin. Endocrinology. 1995;136(8):3325-3330. doi: https://doi.org/10.1210/endo.136.8.7628367.Meier CA. Diagnostic use of recombinant human thyrotropin in patients with thyroid carcinoma (phase I/II study). J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(1):188-196. doi: https://doi.org/10.1210/jc.78.1.188.Meier CA. Diagnostic use of recombinant human thyrotropin in patients with thyroid carcinoma (phase I/II study). J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(1):188-196. doi: https://doi.org/10.1210/jc.78.1.188.Haugen BR. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11): 3877-3885. doi: https://doi.org/10.1210/jc.84.11.3877.Haugen BR. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11): 3877-3885. doi: https://doi.org/10.1210/jc.84.11.3877.Ladenson PW, Braverman LE, Mazzaferri EL, et al. Comparison of administration of recombinant human thyrotropin with withdrawal of thyroid hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid carcinoma. N Engl J Med. 1997;337(13):888-896. doi: https://doi.org/10.1056/nejm199709253371304.Ladenson PW, Braverman LE, Mazzaferri EL, et al. Comparison of administration of recombinant human thyrotropin with withdrawal of thyroid hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid carcinoma. N Engl J Med. 1997;337(13):888-896. doi: https://doi.org/10.1056/nejm199709253371304.Robbins RJ, Tuttle RM, Sharaf RN, et al. Preparation by recombinant human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal are comparable for the detection of residual differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2): 619-625. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.86.2.7189.Robbins RJ, Tuttle RM, Sharaf RN, et al. Preparation by recombinant human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal are comparable for the detection of residual differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2): 619-625. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.86.2.7189.Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):926-932. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1651.Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):926-932. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1651.Raspé E, Laurent E, Andry G, Dumont JE. ATP, bradykinin, TRH and TSH activate the Ca2+-phosphatidylinositol cascade of human thyrocytes in primary culture. Mol Cell Endocrinol. 1991;81(1-3):175-183. doi: https://doi.org/10.1016/0303-7207(91)90216-f.Raspé E, Laurent E, Andry G, Dumont JE. ATP, bradykinin, TRH and TSH activate the Ca2+-phosphatidylinositol cascade of human thyrocytes in primary culture. Mol Cell Endocrinol. 1991;81(1-3):175-183. doi: https://doi.org/10.1016/0303-7207(91)90216-f.Corvilain B, Laurent E, Lecomte M, et al. Role of the cyclic adenosine 3&apos;,5&apos;-monophosphate and the phosphatidylinositol-Ca2+ cascades in mediating the effects of thyrotropin and iodide on hormone synthesis and secretion in human thyroid slices. J Clin Endocrinol Metab.1994;79(1):152-159. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.79.1.8027219.Corvilain B, Laurent E, Lecomte M, et al. Role of the cyclic adenosine 3&apos;,5&apos;-monophosphate and the phosphatidylinositol-Ca2+ cascades in mediating the effects of thyrotropin and iodide on hormone synthesis and secretion in human thyroid slices. J Clin Endocrinol Metab.1994;79(1):152-159. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.79.1.8027219.Pilli T, Brianzoni E, Capoccetti F, et al. A comparison of 1850 (50 mCi) and 3700 MBq (100 mCi) 131-iodine administered doses for recombinant thyrotropin-stimulated postoperative thyroid remnant ablation in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3542-3546. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0225.Pilli T, Brianzoni E, Capoccetti F, et al. A comparison of 1850 (50 mCi) and 3700 MBq (100 mCi) 131-iodine administered doses for recombinant thyrotropin-stimulated postoperative thyroid remnant ablation in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3542-3546. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0225.Petrich T, Borner AR, Otto D, et al. Influence of rhTSH on [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by differentiated thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29(5):641-647. doi: https://doi.org/10.1007/s00259-001-0745-6.Petrich T, Borner AR, Otto D, et al. Influence of rhTSH on [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by differentiated thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29(5):641-647. doi: https://doi.org/10.1007/s00259-001-0745-6.Fayers PM, Aaronson NK, Bjordal K, et al. EORTC QLQ-C30 Scoring Manual. 3rd ed. Brussels: EORTC; 2001.Fayers PM, Aaronson NK, Bjordal K, et al. EORTC QLQ-C30 Scoring Manual. 3rd ed. Brussels: EORTC; 2001.Klubo-Gwiezdzinska J, Burman K, Nostrand D, Wartofsky L. Diagnostic and therapeutic use of human recombinant thyrotropin (rhTSH) (Thyrogen&#174;) in well-differentiated thyroid cancer – current indications and future perspectives. A review. Curr Pharm Anal. 2010;6(1):1-14. doi: https://doi.org/10.2174/157341210790780203.Klubo-Gwiezdzinska J, Burman K, Nostrand D, Wartofsky L. Diagnostic and therapeutic use of human recombinant thyrotropin (rhTSH) (Thyrogen&#174;) in well-differentiated thyroid cancer – current indications and future perspectives. A review. Curr Pharm Anal. 2010;6(1):1-14. doi: https://doi.org/10.2174/157341210790780203.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.