Околощитовидные железы (лат. glandulae parathyroideae, ОЩЖ) синтезируют паратиреоидный гормон (ПТГ), регулирующий обмен кальция и фосфора в организме. Кальций – один из важнейших элементов в жизнедеятельности человека. Его внеклеточная и внутриклеточная концентрация в организме находится в узком диапазоне, что обеспечивает работу многих процессов в организме (сокращение скелетных мышц кардиомиоцитов и гладкой мускулатуры, передача нервного импульса, регуляция обмена веществ, эндо- и экзокринная секреция, деление клеток, регуляция гликогенолиза и глюконеогенеза, минерализация костной ткани и т.п.). Чувствительность к концентрации ионов кальция в сыворотке крови очень высока, и активация компенсаторных механизмов происходит при изменении его уровня даже на 1%. Гомеостаз кальция представляет собой сложный сбалансированный многокомпонентный механизм, который работает посредством специфических кальций-чувствительных рецепторов (CaSR), рецепторов к ПТГ (PTH1-R), витамину D (VDR) и обеспечивается согласованной работой ОЩЖ, кишечника, почек и костной ткани. Концентрация фосфора контролируется менее строго. Он играет важную роль в энергетическом обмене, необходим для работы ферментов и является важным составляющим плазматической мембраны. Две трети фосфора плазмы представлено в основном фосфолипидами, еще треть приходится на неорганические соединения, и 5% составляют комплексы с кальцием или магнием [1, 2].

ОЩЖ открыты в 1849 г. англичанином Ричардом Оуэном (1804–1892), который обнаружил их, исследуя тело индийского носорога. Он описал ОЩЖ как “небольшое компактное желтое железистое тело, прилегающее к щитовидной железе”. Гистологическое исследование органа не проводилось. 12 февраля 1852 г. Оуэн презентовал свою находку на собрании Зоологического общества в Лондоне, а в 1862 г. опубликовал работу в трудах “Transactions of the Society” [3].

Первое подробное описание и термин “околощитовидные железы” дал швейцарец Ивар Виктор Сандерстрем (1852–1889). В 1877 г. он обнаружил “эпителиальные тельца овальной формы, тесно прилегающие к задней поверхности долей щитовидной железы”, сначала у животных, а в дальнейшем идентифицировал их в ходе 50 аутопсий людей. Несмотря на это открытие, большое внимание новому органу в то время не уделялось, и лишь в начале ХХ века наступила эра изучения и понимая клинической значимости ОЩЖ.

Впервые характерные поражения костей и взаимосвязь их с патологией ОЩЖ систематизировал и представил профессор патологии Страсбургского университета Фредерик Даниель фон Реклингхаузен (1833–1910) в 1891 г. Несмотря на то что сам ученый заблуждался относительно причинно-следственной связи костных поражений и ОЩЖ, синдром был назван в его честь [5]. В 1907 г. венский патологоанатом Джейкоб Эрдгейм (1874–1937) сообщил случаи патологически увеличенных ОЩЖ у пациентов, умирающих от прогрессирующей костной болезни [6]. Лечение костных поражений с помощью удаления опухоли ОЩЖ впервые предложил профессор Фридрик Шлягенхофер (1866–1930). Он обосновал свою гипотезу о первопричине опухоли ОЩЖ в формировании костных изменений, однако его идея не была поддержана медицинским сообществом того времени [7]. Первое целенаправленное удаление аденомы ОЩЖ с целью лечения болезни Реклингхаузена произведено только 30 июля 1925 г. австрийским хирургом Феликсом Мандлемом (1892–1957) из университетской хирургической клиники Вены [8]. В постоперационном периоде был подтвержден регресс костных изменений, что подтвердило предположение Ф. Шлягенхофера о первопричине патологии ОЩЖ в развитии костных проявлений при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ). В России впервые хирургическое лечение ПГПТ произведено в 1925 г. Владимиром Андреевичем Оппелем, однако целью операции являлась безуспешная попытка коррекции таким образом артериальной гипертензии.

Необходимо упомянуть капитана Чарльза Мартелла (Charles Martell), который стал известным клиническим примером пациента с ПГПТ, описанным Олбрайтом. Мартелл жаловался на плохое самочувствие, слабость, приступы почечных колик, а после перелома надколенника вследствие небольшой травмы был диагностирован ПГПТ. Доктора шесть раз потерпели неудачу в поиске опухоли ОЩЖ во время хирургических вмешательств. На седьмой раз им удалось обнаружить эктопированную ОЩЖ в средостении, однако капитан Мартелл скончался [9].

Хирургические вмешательства на ОЩЖ стали выполняться в США, Европе, СССР, однако ввиду редкого выявления ПГПТ мастерство хирургов в паратиреоидэктомии совершенствовалось медленно, и к 1950 г. насчитывалось лишь несколько врачей, имевших опыт проведения подобных операций [7]. Со временем число успешных паратиреоидэктомий постоянно увеличивалось. Олег Владимирович Николаев (1903–1980) многие годы руководил отделением хирургии Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов (ныне ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России) и активно оперировал пациентов с гиперпаратиреозом, подчеркивая, что 95% времени операции занимает поиск измененной железы. В 80-х гг. профессор кафедры факультетской хирургии им. И.М. Сеченова Олег Сергеевич Шкроб уделял много внимания предоперационному поиску паратиромы.

После включения кальция в стандартное биохимическое исследование крови (в США и в Европе) в 70-е гг. XX столетия ПГПТ вышел из категории орфанных заболеваний [10]. На сегодняшний день патология ОЩЖ, и в частности ПГПТ, является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний.

ОЩЖ развиваются между пятой и двенадцатой неделями гестации из клеточного материала выстилки глоточных карманов: верхние железы – из IV, нижние – из III кармана, в связи с этим в литературе можно встретить обозначения ОЩЖ IV и располагающихся к ним каудально ОЩЖ III. Вентральные участки (производные V кармана), образованные ультимобранхиальными тельцами, имеют нейроэктодермальное происхождение и являются результатом миграции клеток нервного гребня. Впоследствии они дифференцируются в кальцитонин-продуцирующие клетки в составе диффузной эндокринной системы. По мере того как ультимобранхиальные тельца включаются в заднелатеральные области щитовидной железы (ЩЖ), давая начало парафолликулярным клеткам (С-клеткам), верхние ОЩЖ вступают в тесное соприкосновение с ЩЖ, прикрепляясь к ее капсуле на этом участке. Развивающиеся железы отделяются от карманов в течение пятой недели онтогенеза и к седьмой неделе спускаются к ЩЖ. Тимус и нижние ОЩЖ имеют общее происхождение и вначале мигрируют вместе по направлению к грудной клетке, затем нижние ОЩЖ отделяются и занимают свое нормальное положение. При нарушении эмбриогенеза отделение происходит несвоевременно, что приводит к эктопическому расположению ОЩЖ [11–19].

Продукция ПТГ начинается через 8 нед и 3 дня от начала гестации (что доказано при проведении иммуногистохимического исследования с антителами к ПТГ, в виде единичных иммунопозитивных клеток). К 17–20-й неделям внутриутробного развития ПТГ продуцируется уже большинством клеток ОЩЖ [19–25].

В закладку ОЩЖ вносят вклад как клетки нервного гребя, так и клетки глоточной эндодермы. Развитие ОЩЖ проходит предположительно в три этапа: (I) формирование ОЩЖ, (II) миграция в их конечное местоположение и (III) дифференцировка в ПТГ-продуцирующие клетки. Вероятнее всего, клетки нервного гребня уже содержат информацию о локализации ОЩЖ. Эту информацию они получают от эволюционно консервативного семейства генов Hox, организованных в кластер паралогичных генов (Hox a, b, c и d). Гены Hox экспрессируются в эндодермальном эпителии, а также в нервном гребне до, во время и после миграции ОЩЖ в глоточные арки [26]. В результате исследований на мышиных моделях было сформировано определенное представление о генетической регуляции развития ОЩЖ.

Этап I. Ген Rae28 необходим для правильной экспрессии гомеотических генов вдоль передне-задней оси. Мыши с недостаточностью Rae28 характеризуются такими пороками развития тканей, сформированных из нервного гребня, как изменение нормальной локализации ОЩЖ, гипоплазия тимуса и пороки сердца [27]. Впервые аномалии ОЩЖ, связанные с делецией в результате неправильной гомологичной рекомбинации в эмбриональных стволовых клетках мыши, были описаны у Hoxa3-дефицитных животных, у которых отсутствовали ОЩЖ, тимус и наблюдалась гипоплазия ЩЖ [28]. Экспрессия Hoxa3 не влияет ни на число нейронных клеток гребня, ни на их миграцию. Мутантные клетки быстрее теряют способность индуцировать дифференцировку окружающих тканей [29]. При отсутствии транскрипции Pax9 у мышей также наблюдается отсутствие ОЩЖ и тимуса [30].

Этап II. ОЩЖ развиваются нормально у мышей, у которых наблюдается недостаточность паралогичных геномных кластеров Hoxb3 и Hoxd3. Однако дальнейшее удаление одного аллеля Hoxa3 приводит к неспособности нормальной миграции ОЩЖ на свое место рядом с ЩЖ [29].

Этап III. Ген Gcm2 (Glial cell missing 2) у мыши регулирует дифференцировку клеток ОЩЖ и начинает экспрессироваться примерно на 10-й эмбриональный день (Е10) в глоточной эндодерме [31]. У Gcm2-дефицитных мышей ПТГ не экспрессируется в зачатке ОЩЖ, несмотря на присутствие паратироцитов [32]. Это ярко отражает важное значение Gcm2 для дифференцировки клеток-предшественников ОЩЖ. Интересно, что ПТГ-позитивные клетки также могут быть обнаружены в тимусе мутантных мышей, что говорит о существовании по меньшей мере двух путей дифференцировки ПТГ-продуцирующих клеток [26]. Gcm1 экспрессируется в тимусе более выраженно, вероятно для компенсации функции Gcm2. Интересно, что первая гомозиготная мутация человека в GCM2 была выявлена у пациентов с гипопаратиреозом [33].

Также обнаружено, что у новорожденных мышей с дефицитом Pax1 ОЩЖ значимо уменьшены в размерах [34]. Еще более резкое сокращение размеров ОЩЖ наблюдалось при сочетании дефицита Hoxa3 и Pax1, при котором ОЩЖ отсутствовали на поздних стадиях гестации [34]. У Hoxa3-дефицитных эмбрионов вообще отсутствует сигнал Gcm2 [34]. Следовательно, Hoxa3 необходим для индукции Gcm2, в то время как и Hoxa3, и Pax1 являются важными для поддержания правильной экспрессии Gcm2. С другой стороны, экспрессия Pax1 в зачатке ОЩЖ значительно снижена у мышей с дефицитом Hoxa3, что ставит Hoxa3 выше Pax1 в генетической линии [22, 29, 34].

Cиндром ДиДжорджи сочетает в себе дисплазию или отсутствие ОЩЖ и тимуса, а также пороки развития сердца. Считается, что у большинства пациентов наблюдается гомозиготная делеция центрального участка длинного плеча хромосомы 22 (22q11.2) размером 1,5–3 млн п.н. Однако известны случаи делеции 10р13, 17р13, 18q21 и др. с теми же клиническими проявлениями. Выделены гены-кандидаты, одновременно участвующие в развитии нескольких компонентов синдрома ДиДжорджи [35–36]. Среди них TBX1, экспрессирующийся в глоточной эндодерме [35–37]. Мыши с гетерозиготной мутацией Tbx1 имели пороки развития аорты, в то время как у мышей с гомозиготной делецией наблюдалась гипоплазия ОЩЖ [35, 36, 38]. Вероятнее всего, при синдроме ДиДжорджи имеют место гемизиготные делеции, что указывает на наличие других генов в этом локусе, также способствующих развитию фенотипа этого синдрома. Так, D.L. Guris и соавт. продемонстрировали, что у мышей с гомозиготной мутацией Crkol наблюдаются врожденные пороки сердца, дефекты развития ОЩЖ и тимуса [39].

В большинстве случаев у человека две пары ОЩЖ – верхняя и нижняя, однако в 13% встречается более четырех желез (описаны случаи, когда число ОЩЖ достигало 12), которые могут быть не только рудиментарными остатками нормально заложенных желез, но и истинными добавочными ОЩЖ, расположенными отдельно от основных [40–42].

В норме длина ОЩЖ составляет от 3 до 6 мм, ширина – от 2 до 4 мм, толщина – от 0,5 до 2,0 мм, при этом нижние железы крупнее верхних. Вес отдельных ОЩЖ может варьироваться в диапазоне 35–55 мг, а общая масса составляет 120 ± 3,5 мг у мужчин и 142 ± 5,2 мг у женщин [19]. Железы окружены жировой тканью и отличаются от ткани ЩЖ цветом (как правило, желтовато-коричневого (охряного) цвета) и более плотной консистенцией. В большинстве случаев обе пары ОЩЖ расположены вдоль задней поверхности ЩЖ: верхняя – на уровне средней трети ЩЖ, нижние – на уровне нижней трети. Анатомическим ориентиром для поиска верхней пары является промежуток между ЩЖ и трахеей в радиусе 1 см от места перекреста n. recurrens и a. thyroidea inferior. ОЩЖ плотно прилежат к a. thyroidea inferior в месте, где n. recurrens подходят к гортани. Нижняя пара характеризуется значительно большей вариабельностью своей анатомической локализации в связи с особенностями их онтогенеза. Встречается локализация ниже, латеральнее и кзади от нижнего полюса ЩЖ, в толще фиброзных волокон, соединяющих нижний ее полюс и верхнюю поверхность вилочковой железы, интратиреоидно, внутритимусно, каротидно, в переднем или заднем средостении, в подслизистом слое стенки пищевода и нижних отделов глотки, в перикарде, по ходу блуждающих нервов [40, 41].

Литературные данные указывают, что эктопические железы могут встречаться до 22% случаев [43–46]. Z. Liu и соавт., изучая развитие тимуса и ОЩЖ с начала 6-й недели эмбриогенеза, доказали, что эктопированные ОЩЖ появляются уже на 7-й неделе эмбриогенеза в ходе исследования whole-mount in situ hybridization для Gcm2 [47]. Миграция ОЩЖ во время развития плода из исходного местоположения в конечное юкстатиреоидное объясняет вариабельность локализаций ОЩЖ и ценность опыта хирурга при проведении паратиреоидэктомии.

Большинство исследований указывают, что чаще в нетипичном месте располагаются нижние ОЩЖ [43, 45], что может быть обусловлено нарушением их миграции во время эмбрионального развития, однако есть и работы с противоположными данными [44]. Наиболее частым местом эктопической локализации ОЩЖ является паренхима тимуса и ЩЖ, позади пищеводного пространства (см. таблицу) [43–46].

Таблица. Топография эктопических ОЩЖ в различных исследованиях

Примечание: * – количество эктопированных желез (% от всех ОЩЖ, включенных в исследование); ** – количество пациентов с эктопированными ОЩЖ (доля от всех пациентов, включенных в исследование) [N (%)]; *** эктопии с неоднозначно указанной топикой не включены в таблицу. ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз; ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз; ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз.

Кровоснабжение ОЩЖ осуществляется из нижней и/или верхней щитовидных артерий (a. thyreoideae interior, a. thyreoideae superior), отток венозной крови осуществляется в вены ЩЖ, трахеи и пищевода. Большая часть эктопированных нижних ОЩЖ, располагающихся ниже дуги аорты, имеют эктопическое артериальное кровоснабжение из внутренней грудной артерии, тимической артерии или прямых ветвей аорты. Ввиду малого калибра сосудов требуются точные манипуляции хирурга в процессе идентификации и мобилизации ОЩЖ во время операции. Лимфатический дренаж осуществляется из субкапсулярного сплетения в верхние глубокие шейные, пара- и претрахеальные, позадиглоточные и глубокие нижние шейные лимфатические узлы [48].

ОЩЖ иннервируются симпатической и парасимпатической системой, а также афферентными нервами. Источниками симпатической иннервации ОЩЖ являются верхние, средние, нижние шейные симпатические узлы, ганглии. Парасимпатическая иннервация ОЩЖ осуществляется блуждающим нервом, нисходящими и языкоглоточными нервами. Возвратный гортанный нерв (n. laryngeus recurrens) отходит от блуждающего нерва при его направлении к грудной полости. Правый возвратный гортанный нерв огибает снизу и сзади подключичную артерию, а левый – дугу аорты. Оба нерва поднимаются в борозде между пищеводом и трахеей, отдавая ветви к этим органам. От возвратного гортанного нерва отходят ветви к трахее, пищеводу, ЩЖ и ОЩЖ. Наружный гортанный нерв является ветвью верхнего гортанного нерва и иннервирует перстнещитовидную мышцу. Так как эта мышца участвует в движениях голосового аппарата, повреждение ее иннервации может привести к нарушению фонации. Наружный гортанный нерв часто располагается вплотную к сосудистой ножке верхней щитовидной артерии, поэтому нерв может получить травму при перевязке этих сосудов [49, 50]. У 6% людей отсутствует левая нижняя щитовидная артерия, иногда нерв проходит через ткань ЩЖ, в этих случаях поиск возвратного гортанного нерва для хирурга затруднен [51–53].

Каждая ОЩЖ окружена тонкой, иногда неполной фиброзной капсулой (рис. 1). ОЩЖ обладают хорошо развитой сосудистой сетью. Артерии и вены, расположенные в капсуле органа, соединяются с артериолами, венулами и капиллярами, проходящими в фиброзных прослойках между паренхиматозными клетками [19, 54].

Риc. 1. Нормальное строение ОЩЖ взрослого пациента с избыточной массой тела (окраска гематоксилином и эозином, ув. Ч4).

Рис. 2. Нормальное строение ОЩЖ (окраска гематоксилином и эозином, Ч200). ОЩЖ заключена в тонкую соединительнотканную капсулу (стрелка). Паренхима железы представлена в основном главными клетками [1] в разных фазах секреторного цикла, встречаются скопления оксифильных клеток [2]. В строме адипоциты [3] и хорошо развитая сосудистая сеть.

У взрослых паренхиматозные элементы ОЩЖ представлены двумя типами клеток: главные клетки (активные и неактивные формы) и оксифильные клетки (рис. 2). Также можно наблюдать переходную форму между главными и оксифильными клетками.

Главные клетки (ГК) полигональной формы, 8–12 мкм в диаметре. Границы клеток нечеткие, цитоплазма амфофильна или слегка эозинофильна, иногда светлая или вакуолизированная. Ядра главных клеток округлые, центрально расположены, четко очерчены, с плотным хроматином. В некоторых клетках хорошо различимы мелкие ядрышки. Клетки богаты гликогеном, и 70–80% главных клеток содержат заметные липидные капельки, соответствующие липидным тельцам, которые лучше всего визуализируются в неактивных клетках при электронной микроскопии [19, 54]. При обычной световой микроскопии неактивные главные клетки могут быть распознаны по вакуолизированной, светлой цитоплазме, содержащей липиды, гликоген и лизосомы [19] (см. рис. 2). ГК со светлой цитоплазмой следует отличать от водянисто-светлых, которые встречаются при светлоклеточной гиперплазии и водянисто-светлоклеточных аденомах. Данный тип клеток характеризуется обильной светлой цитоплазмой, богатой вакуолями, синтезированными в аппарате Гольджи, и гликогеном [19].

Ультраструктурное строение главных клеток характеризует их функциональную активность. Неактивные главные клетки имеют ровную цитоплазматическую мембрану. В их цитоплазме содержится большое количество депозитов гликогена и капельки жира, небольшое количество секреторных гранул и вариабельное число митохондрий. Главные клетки в активную секреторную фазу уменьшаются в размере, количество гликогена и липидов сокращается, секреторные гранулы перемещаются к периферии, а цитоплазматическая мембрана становится извилистой [19].

Второй тип клеток в ОЩЖ у взрослых – оксифильные (онкоцитарные), которые считаются производными главных клеток, хотя до конца остается не ясным, что является стимулом для появления данной группы клеток (рис. 2). До пубертатного периода только единичные оксифильные клетки встречаются в ОЩЖ. Их прирост отмечается с началом периода полового созревания и продолжается в течение всей жизни. Они располагаются среди главных клеток в виде отдельно лежащих структур или скоплений, иногда формируют мелкие или крупные узелки. Оксифильные клетки характеризуются обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой, имеют размер от 12 до 20 мкм в диаметре. Границы клеток четкие, ядро округлое, хроматин плотный, иногда видны четкие ядрышки. Цитоплазма оксифильных клеток полностью заполнена митохондриями, часто причудливой формы и размера, а также редкими лизосомами, гранулами липофусцина, встречаются капли жира. Аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум развиты слабее, чем в главных клетках. Онкоцитарные клетки также содержат редкие секреторные гранулы [19].

У взрослых паренхиматозные клетки формируют гнездные структуры, солидные поля, собираются в округлые или дольчатые массы, трабекулы или имеют смешанную архитектуру. ГК могут также образовывать небольшие ацинарные, железоподобные структуры и даже псевдофолликулы, содержащие эозинофильный ШИК-положительный (PAS)[1] материал, напоминающий коллоид [19, 54].

Стромальный жир у взрослого человека составляет около 50% объема стромы железы и редко превышает 17–20% площади органа (см. рис. 1, 2). Существует значительная вариабельность в количестве, размере и распределении жировых клеток у разных людей, среди четырех желез одного человека и в одной железе. В интратиреоидно расположенных ОЩЖ отмечается минимальное количество жировых клеток или полное их отсутствие [19, 54].

У эмбриона человека ОЩЖ состоят из главных клеток со светлой цитоплазмой. В строме отмечается хорошо развитая сосудистая сеть и не встречаются жировые клетки. Соединительная ткань развита слабо, что обусловливает компактный тип строения железы. Оксифильные клетки в ОЩЖ младенцев и детей отсутствуют и появляются с началом периода полового созревания, в дальнейшем их количество постепенно увеличивается [19]. Внутриклеточный нейтральный жир у детей выявляется в 30–40% главных клеток, а у взрослых людей до 80% [19, 54]. У плодов и детей, а также молодых взрослых интерстиций состоит только из капиллярной сети и межклеточного пространства. Коллагена в строме мало или он отсутствует вовсе. С возрастом отмечается очаговое увеличение количества коллагеновых волокон преимущественно периваскулярно [19].

Адипоциты редко встречаются у младенцев и детей. В конце первого десятилетия появляются стромальные жировые клетки, а их численность возрастает на протяжении всей жизни. Значительный прирост адипоцитов зафиксирован в период полового созревания, особенно у женщин. С возрастом количество адипоцитов продолжает увеличиваться, достигая максимума с третьей по пятую декады жизни [19].

Со временем активность ОЩЖ снижается, о чем свидетельствует количество клеток в состоянии покоя: в период полового созревания только 30–40% главных клеток ОЩЖ находятся в фазе покоя, у взрослых – 70–80% [19, 54].

В настоящее время накоплено немало данных о строении, функции и регуляции ОЩЖ, а изучение генетических и патоморфологических причин развития их патологических состояний занимает умы многих исследователей.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информация о вкладе каждого автора: Мокрышева Н.Г. – концепция статьи, анализ литературных данных, написание и редактирование текста; Крупинова Ю.А. – анализ литературы, дизайн статьи, написание и редактирование текста; Воронкова И.А. – работа с литературными источниками, написание текста, подготовка микрофотографий. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

[1] ШИК-реакция (Шифф-йодная кислота), PAS-реакция (Periodic Acid-Schiff) – гистохимический метод, с помощью которого можно выявить полисахариды, гликозаминогликаны, мукопротеины, гликопротеины, гликолипиды и фосфолипиды.