Нарушения водно-электролитного баланса – гипернатриемия вследствие центрального несахарного диабета (ЦНД) и гипонатриемия из-за неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ и АДГ соответственно) являются распространенными послеоперационными осложнениями транссфеноидальной нейрохирургии (ТНХ), встречающимися с частотой до 30–40% случаев [1]. Отсроченные гипонатриемии являются основной причиной повторных госпитализаций после ТНХ, при этом факторы риска и патогенетические механизмы, ответственные за развитие послеоперационной гипонатриемии, до конца не исследованы [2].

Целью данного исследования было определение частоты водно-электролитных нарушений и выявление предикторов диснатриемических состояний у пациентов после трансназальной аденомэктомии.

Дизайн исследования

Ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование проведено на базе отделений нейроэндокринологии и остеопатий и нейрохирургии ФГБУ “НМИЦ эндокринологии± Минздрава России.

Критерии соответствия

В исследование включены все пациенты, которым проведено эндоскопическое трансназальное нейрохирургическое вмешательство в 2014, 2016 (I квартал) и 2017 гг.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в 2018 г.

Описание медицинского вмешательства

В ходе работы осуществлен анализ электронных историй болезни, из которых для каждого пациента регистрировались возраст, пол, основной диагноз и его осложнения, дата оперативного вмешательства, параметры протокола операции, порядковый номер нейрохирургического вмешательства, параметры патоморфологического исследования, уровни натрия, дни определения уровней натрия в послеоперационном периоде, осмоляльность крови и мочи, размер объемного образования гипофиза, день дебюта диснатриемии после операции, день выписки после оперативного вмешательства, гематокрит, послеоперационные концентрации креатинина, калия, адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св.Т4). Также дневники и последующие госпитализации анализировались на наличие водно-электролитных нарушений и применения препаратов для их лечения.

Основной исход исследования

Конечными точками в данном исследовании были выявление гипо- и гипернатриемий у прооперированных пациентов.

Анализ в подгруппах

Основные клинико-лабораторные характеристики пациентов с гипо-, нормо- и гипернатриемией были проанализированы отдельно по годам оперативного лечения и в общей группе. В дальнейшем пациенты были разделены по первому уровню натрия крови в послеоперационном периоде на группы: гипонатриемия, нормонатриемия и гипернатриемия, в которых проводилось изучение факторов.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России (протокол № 11 от 23.10.2013).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows v.10 (StatSoft inc., USA).

Распределения количественных признаков приведены в виде медиан и квартилей (1-й и 3-й квартили) – Ме [Q1; Q3], также указаны в некоторых случаях минимальное и максимальное значения показателя, процентное соотношение.

Сравнительный анализ двух независимых групп по количественным признакам проведен с помощью критерия Манна–Уитни, по качественному признаку – с использованием χ2 с поправкой Йейтса. Для сравнения более двух независимых групп по количественному признаку применялся критерий Крускала–Уоллеса.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для нивелирования проблем множественных сравнений в некоторых случаях применялась поправка Бонферрони.

Объекты (участники) исследования

Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики пациентов, прооперированных по поводу объемных образований гипоталамо-гипофизарной области в 2014, 2016 и 2017 гг.

Основные результаты исследования

Распространенность гипонатриемии в общей группе пациентов составила 7,2%, а гипернатриемии в 3 раза выше – 24,3% (рис. 1). Примечательно, что такое же соотношение наблюдалось и отдельно по годам проведения оперативного вмешательства (р > 0,05; χ2 с поправкой Йейтса).

Рис. 1. Частота гипо- и гипернатриемии у пациентов, перенесших трансназальную аденомэктомию.

При анализе основных клинико-лабораторных характеристик пациентов с гипо-, нормо- и гипернатриемией (табл. 2) не получено статистически значимых отличий между параметрами, характеризующими натриемию, осмоляльность крови и мочи, частоту определения натрия крови в различные временные промежутки послеоперационного периода.

Таблица 2. Основные клинико-лабораторные характеристики пациентов с гипо-, нормо- и гипернатриемией по годам оперативного лечения и в общей группе

В общей группе пациентов проанализирована кратность определения натрия крови в послеоперационном периоде: у 7 (2%) пациентов натрий вовсе не определялся, у 134 (32%) определялся однократно, у 159 (38%) – дважды и у 67 (16%) – трижды. На долю более трех определений натрия крови в послеоперационном периоде приходилось порядка 49 (12%) определений.

В то же время, вследствие особенностей течения послеоперационного периода нейрохирургических вмешательств, связанного с риском развития отсроченных гипонатриемий после 5-го послеоперационного дня, очень важно определение натрия также и в эти сроки. Как видно из рис. 2, 66 (16%) прооперированным пациентам уровень натрия в раннем (0–5-е сутки) и 157 (38%) пациентам в более позднем (6+ сутки) послеоперационном периоде не определялся. Поэтому частота наиболее опасных отсроченных гипонатриемий после трансназальных оперативных вмешательств может быть занижена.

Рис. 2. Кратность определения натрия крови в послеоперационном периоде отдельно на 0–5-й и 6+ дни после перенесенной трансназальной аденомэктомии.

Среди 29 случаев послеоперационного снижения уровня натрия крови 48% приходилось на легкую степень снижения (134–130 ммоль/л), 42% – на среднюю (129–125 ммоль/л) и 10% – на выраженную (менее 125 ммоль/л). Гипонатриемии встречались в виде различных клинико-этиологических нозологий нарушения водно-электролитного обмена после нейрохирургических оперативных вмешательств. В подавляющем большинстве (83%) они были представлены монофазной гипонатриемией, в 14% случаев – чередованием гипонатриемии с ЦНД и в 3% случаев – трехфазным несахарным диабетом (1-я фаза – ЦНД, 2-я фаза – антидиурез (СНСАДГ), 3-я фаза – ЦНД).

На рис. 3 представлены дни дебюта выявленной гипонатриемии – в 38% случаев снижение натрия крови наблюдалось в период 1–5 дней после операции, в 62% – в отсроченном периоде – на 6-й день и позже. Медиана концентрации натрия при гипонатриемии с дебютом на 1–5-й послеоперационный день составила 131 [128; 132, min–max 125–134], а на 6+ – 128,5 [127; 131, min–max 113–134] (р = 0,31 для U-теста Манна–Уитни).

Рис. 3. Дни дебюта гипонатриемии после нейрохирургических оперативных вмешательств (n = 29).

Всего в исследовании было выявлено 112 случаев гипернатриемии. Частота легких (146–150 ммоль/л) по степени повышения натрия крови нарушений составила 89%, средней тяжести (151–155 ммоль/л) – 11%, а гипернатриемия с уровнем натрия крови более 155 ммоль/л в группе пациентов, перенесших трансназальные нейрохирургические вмешательства по поводу образований гипофиза, не встречалась.

Частота различных клинико-этиологических вариантов нарушения водно-электролитного обмена была проанализирована у всех пациентов с гипернатриемией. Наблюдались три основных варианта:

Как видно из рис. 4, подавляющее большинство случаев гипернатриемии легкой степени не было связано с развитием ЦНД – 67%. Их появление в рамках отсутствия выявленных нарушений водно-электролитного обмена может быть расценено как краткосрочный эпизод обезвоживания вследствие недостаточного потребления жидкости. Гипернатриемия без полиурии может быть следствием как недостаточного потребления жидкости, ее повышенной потери при отсутствии носового дыхания, так и проявлением транзиторного ЦНД. Дебют гипернатриемии более характерен для раннего послеоперационного периода, когда возникали порядка 82% случаев гипернатриемии в нашей выборке пациентов (рис. 5).

Проведен сравнительный анализ в группах пациентов с гипо-, нормо- и гипернатриемией после перенесенного трансназального оперативного вмешательства, результаты которого представлены в табл. 3.

Рис. 4. Частота различных клинико-этиологических нозологий водно-электролитных нарушений (ВЭН) у пациентов с гипернатриемией после нейрохирургических оперативных вмешательств (n = 112).

Рис. 5. Дни дебюта гипернатриемии после нейрохирургических оперативных вмешательств (n = 49).

Таблица 3. Сравнительный анализ пациентов с гипо-, нормо- и гипернатриемией после перенесенной трансназальной аденомэктомии

Примечания: * – рассчитывался для количественных показателей как критерий Крускала–Уоллиса, с дальнейшим попарным сравнением U-критерием Манна–Уитни при р < 0,05, для категориальных показателей как χ2 с поправкой Йейтса и поправкой на множественность сравнений Бонферрони; ** – недостоверно (НД).

Осложнения основного диагноза (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия), выделенные параметры патоморфологического исследования (выявление клеток нейрогипофиза, аденогипофиза, оксифильных, базофильных или хромофобных клеток, а также иных структур, не являющихся частью гипофиза) и протокола операции (кровотечение, коагулирование селлярных структур, ликворея, иссечение гипофиза) между группами не различались. В группе гипернатриемии объем опухолей в количественном представлении был ниже, чем в группах нормо- и гипонатриемии (1,0, 1,5 и 1,5 мл соответственно). Количество проведенных нейрохирургических вмешательств не отличалось между исследуемыми группами.

Резюме основного результата исследования

В ходе исследования получены данные о высокой распространенности диснатриемических состояний после ТНХ-вмешательств – 7,2 и 24,5% для гипо- и гипернатриемии соответственно. При этом их частота не зависела от наличия осложнений основного заболевания, параметров патоморфологического заключения, присоединения послеоперационного гипопитуитаризма или хода операции.

Обсуждение основного результата исследования

Нарушения в регуляции водно-электролитного обмена после трансназального оперативного вмешательства при опухолях гипофизарной области могут быть связаны как с анатомическим повреждением гипоталамуса, ножки гипофиза или задней доли гипофиза во время операции, так и с нарушением кровоснабжения области гипофиза, что изменяет физиологию секреции гормонов [3]. Эти нарушения водно-электролитного метаболизма могут возникать из-за уменьшения высвобождения АДГ, приводящего к ЦНД, или избыточного выделения в кровь АДГ, ведущего к задержке воды, развитию гипонатриемии в рамках СНСАДГ. Очень редко наблюдается синдром церебральной потери соли, состояние, не зависящее от АДГ [3, 4]. Все эти нарушения сопровождаются изменением концентрации натрия крови, поэтому диснатриемия является основным маркером этих нарушений.

В послеоперационном периоде у нейрохирургических пациентов могут также развиваться различные осложнения (носовые кровотечения, ликворея, инфекционные процессы), в том числе и гипопитуитаризм, при котором вторичные гипотиреоз и надпочечниковая недостаточность в некоторых случаях также могут быть причиной гипонатриемии.

Исследования частоты возникновения диснатриемических состояний в послеоперационном периоде после трансназальной аденомэктомии имеют преимущественно ретроспективный характер. Качество данных напрямую зависит от применяемого периоперационного протокола ведения пациентов (гормональный скрининг недостаточностей передней доли гипофиза и их предоперационная коррекция, послеоперационный мониторинг уровней натрия крови, послеоперационный мониторинг функции аденогипофиза и ее коррекция, превентивное применение глюкокортикоидных гормонов в послеоперационном периоде и др.), обусловливающего в том числе частоту и сроки обязательного определения уровня натрия крови [2, 5].

В нашей работе частота гипонатриемии была полностью сопоставима в различные годы исследования со средним значением 7,2%, что соответствует литературным данным, в которых распространенность гипонатриемии у прооперированных пациентов варьирует от 1,5–5% при учете только клинически значимой гипонатриемии, при которой состояние пациента вынуждает его обращаться за медицинской помощью после выписки из лечебного учреждения, до 3,6–35% для гипонатриемии, регистрируемой при мониторировании уровня натрия крови вне зависимости от наличия клинических проявлений [5–7]. Безусловно, еще одним фактором, вмешивающимся в частоту выявляемой гипонатриемии, является контингент оперируемых пациентов: опухоли гипофиза, краниофарингиомы, кисты кармана Ратке, менингиомы хиазмально-селлярной области и др. [7]. В нашем центре преимущественно оперировались пациенты с гормонально активными аденомами гипофиза – более 80%.

Во многих проведенных исследованиях предпринимались попытки выявить факторы, предрасполагающие к развитию гипонатриемии, но существенных определяющих факторов, которые бы подтверждались данными других исследований, не обнаружено. Это полностью совпадает с результатами такого поиска в нашей выборке послеоперационных пациентов. Мы проанализировали множество факторов различного свойства (связанные с основным диагнозом, размерами опухоли, ходом оперативного вмешательства, патоморфологическими характеристиками опухоли, в том числе гормональными нарушениями послеоперационного периода), но клинически значимых факторов для прогнозирования гипонатриемии в послеоперационном периоде не обнаружили. Превалирование женского пола в группе гипонатриемии также выявлено в исследовании N.S. Hussain и соавт. [6], но с большей вероятностью оно является отражением того факта, что в целом аденомы гипофиза чаще выявляются у лиц женского пола.

В конце 1990-х гг., когда был накоплен существенный опыт оперативных вмешательств на гипофизе, многие нейрохирургические группы отметили в своих публикациях высокую частоту и отсроченный характер гипонатриемии, которая в некоторых случаях может иметь тяжелое течение [5, 8, 9]. Исследование причин возникновения гипонатриемии показало, что при ее развитии у пациентов наблюдается отсутствие подавления секреции АДГ [8]. Абсолютное предотвращение развития гипонатриемии возможно полным удалением задней доли гипофиза, что было продемонстрировано на собаках [10]. Патогенез гипонатриемии при оперативных вмешательствах на гипофизе всеми исследователями видится как неадекватный выброс АДГ из поврежденных терминалей задней доли гипофиза [3, 8].

В проспективной работе B.R. Olson и соавт. [8], включавшей 92 пациента после транссфеноидальной аденомэктомии с ежедневным мониторированием уровней натрия крови и усредненной продолжительностью госпитализации после операции 10 сут, было показано, что в среднем возникновение гипонатриемии наблюдалось на 7-й день, что в целом согласуется с данными нашего исследования, где в среднем дебют гипонатриемии происходил на 6-й день. Ежедневный мониторинг уровней натрия крови в работе B.R. Olson и соавт. показал, что снижение происходит достаточно плавно, что, по мнению авторов, предупреждает развитие яркой клинической симптоматики. В этой работе пациентам также проводился тест с водной нагрузкой (до операции и после операции при нормонатриемии) 20 мл/кг массы тела, показавший, что у более 50% пациентов с нормонатриемией все равно существует дефект выведения жидкости, связанный с неподавляемыми уровнями АДГ, подтверждаемый индуцированием гипонатриемии и измерением АДГ в ходе водной нагрузки.

Развитие гипонатриемии в послеоперационном периоде у пациентов нашей выборки не было связано со снижением уровней кортизола/АКТГ или св.Т4/ТТГ крови. В работах, посвященных гипонатриемии вне нейрохирургического оперативного лечения, вторичная надпочечниковая недостаточность указана как одна из причин эуволемической гипонатриемии на фоне повышенного барорецепторного выброса АДГ и нарушения выделения свободной воды при дефиците глюкокортикоидов [11]. Но работы, посвященные изучению генеза гипонатриемии, не рассматривают этиологическую роль надпочечниковой недостаточности в развитии послеоперационной гипонатриемии ввиду того, что в них так же, как и в нашей работе, не было отмечено связи с уровнями кортизола крови, фактом наличия надпочечниковой недостаточности, дозой заместительной терапии глюкокортикоидных гормонов [8]. Гипонатриемия после нейрохирургических вмешательств на гипофизе не предотвращается применением дексаметазона в дозе 0,5 мг каждые 6 ч, что многократно превышает физиологическую потребность в глюкокортикоидах, или персистированием гиперкортизолемии у пациентов с болезнью Иценко–Кушинга [8]. Частота гипонатриемии в группах пациентов, прооперированных по поводу различных аденом гипофиза, не различается [9], что также было показано в нашей работе.

Продолжительность пребывания в лечебном учреждении после операции была дольше для пациентов с гипонатриемией (13 сут) по сравнению с пациентами с гипернатриемией (10 сут) или без нарушения гомеостаза натрия (9 сут). Подобные данные получены также в других исследованиях, что объясняется более легкой компенсацией недостатка АДГ за счет увеличения потребления воды и/или применения десмопрессина [12].

Ограничения исследования

Ограничением данного исследования является ретроспективный характер. Выборка пациентов была сплошной в выбранные периоды времени проведенного оперативного вмешательства. Ограничением репрезентативности выборки может быть моноцентровой дизайн, поскольку нейрохирургические техники могут несколько различаться между нейрохирургами, а также контингент пациентов, в основном страдающих гормонально активными аденомами гипофиза.

После трансназальной аденомэктомии гипо- и гипернатриемия встречаются в 7,2 и 24,5% случаев соответственно и не зависят от наличия осложнений основного заболевания, параметров патоморфологического заключения, присоединения послеоперационного гипопитуитаризма или хода операции. Гипернатриемия наблюдается в трех различных клинико-этиологических вариантах: транзиторная без клиники обезвоживания (16%), гипернатриемия без полиурии (47%) и в рамках ЦНД (37%). Дебют гипернатриемии более характерен для раннего послеоперационного периода – 82% случаев. Легкая степень гипернатриемии в 67% случаев не связана с развитием ЦНД. При ведении пациентов после трансназальной аденомэктомии показаны ограничение питьевого режима (питье только при наличии жажды), контроль водного баланса “выпито/выделено”, определение уровня натрия крови в раннем (на 1–5-й послеоперационные дни), позднем послеоперационном периоде (на 6–14-й послеоперационные дни) и в день выписки. Целесообразно проведение проспективных многоцентровых исследований в данной области.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках выполнения государственного задания Минздрава России (№ АААА-А17- 117012610108-6).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Жуков А.Ю., Григорьев А.Ю. – концепция и дизайн исследования, получение и анализ данных и их интерпретация, написание статьи и существенная переработка ее важного научного и интеллектуального содержания; Азизян В.Н., Иващенко О.В., Дедов И.И. – концепция и дизайн исследования, получение и анализ данных, их интерпретация. Все авторы внесли существенный вклад в планирование и проведение исследования, подготовку и редактирование текста статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.