ГПТ – гиперпаратиреоз

ИОПГ – интраоперационное определение ПТГ

КТ – компьютерная томография

МИБИ – метоксиизобутилизонитрил

МИП – минимально инвазивная паратиреоидэктомия

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОЩЖ – околощитовидная железа

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратиреоидный гормон

ПТЭ – паратиреоидэктомия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РФП – радиофармацевтический препарат

СЗК – селективный забор крови

ТГ – тиреоглобулин

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩЖ – щитовидная железа

18F-ФДГ– 18F-фтордезоксиглюкоза

NPV (ОПЗ) – отрицательное прогностическое значение

PPV (ППЗ) – положительное прогностическое значение

5-АЛК – 5-аминолевулиновая кислота

Гиперпаратиреоз (ГПТ) – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ) и вследствие этого повышением уровня кальция в крови.

Гиперпродукция ПТГ может быть как результатом первичного поражения ОЩЖ, так и результатом вторичной их стимуляции при нарушениях фосфорно-кальциевого обмена различного генеза.

Первичный ГПТ (ПГПТ) является наиболее частой причиной гиперкальциемии, обусловлен первоначальной патологией ОЩЖ (аденомой/гиперплазией одной или нескольких околощитовидных желез, реже карциномой), что является причиной нерегулируемой продукции и секреции ПТГ в кровь и, следовательно, повышения содержания кальция в сыворотке крови. ПГПТ может проявляться симптоматически (манифестная форма заболевания) либо протекать бессимптомно.

В 85–90% случаев ПГПТ – спорадическое заболевание, этиология которого остается неизвестной. Помимо возраста и пола фактором, увеличивающим риск, считается облучение области шеи. В большинстве случаев выявляется солитарная аденома (80–85%), реже – гиперплазии/множественные аденомы (15–20%) и карциномы ОЩЖ (0,7–5%) [1–4].

Генетически детерминированные формы ПГПТ, по разным данным, встречаются от 5 до 15% случаев и связаны с герминальными мутациями генов MEN1, HRPT2, CDC73, CASR, PTH или ингибиторами циклин-зависимых киназ – CDKIs (CDKN-1A/1B/2B/2C) и некоторыми другими. Согласно данным литературы, в спорадических случаях заболевания ведущая роль отводится соматическим мутациям гена MEN1 (около 35%), в 10% определяются мутации в других генах, например RET, EZH2, POT1 и пр. Группу риска наследственных форм заболевания составляют пациенты моложе 40 лет с множественным поражением ОЩЖ [5–8].

Некоторые молекулярно-генетические исследования продемонстрировали значимость избыточной экспрессии онкогенов CCND1 или PRAD1 (регуляторов клеточного цикла) для спорадических опухолей ОЩЖ, способствующих росту и делению клеток. Ген белка PRAD1 и циклин D1 избыточно экспрессируются в аденомах ОЩЖ [9, 10].

Вторичный ГПТ возникает в ответ на гипокальциемию и/или гиперфосфатемию, например, при хронической почечной недостаточности, дефиците витамина D или синдроме мальабсорбции и некоторых других заболеваниях, приводя впоследствии к гиперплазии ОЩЖ.

Третичный ГПТ при длительно существующем вторичном ГПТ и/или после купирования второстепенных причин заболевания характеризуется сохраняющейся автономной продукцией ПТГ за счет гиперплазии/аденоматозных изменений одной или нескольких ОЩЖ.

Эпидемиология

По данным европейских и американских исследований, ГПТ занимает третье место в структуре эндокринопатий после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) [11, 12].

Частота встречаемости ПГПТ сильно отличается по данным разных исследований, что может быть связано с разным уровнем скрининга гиперкальциемии среди населения, наличием нормокальциемического варианта ГПТ, недостаточной осведомленностью врачей, сложностями в диагностике ранних форм заболевания и разной выборкой пациентов.

По данным эпидемиологических исследований по всему миру, ежегодная заболеваемость для обоих полов составляет около 20–30 случаев на 100 000 населения в год. Распространенность в общей популяции – 0,5–1%, увеличивается с возрастом (старше 50 лет) до 2% и более, с преобладанием женского пола в структуре заболеваемости (в соотношении, приближающемся к 4:1) [13–18].

В типичных случаях четыре околощитовидные железы располагаются по задней поверхности щитовидной железы, у ее верхних и нижних полюсов. Количество околощитовидных желез может варьировать от 3 до 12 (у ~83% их 4 – две верхние и две нижние, у 13% – более 4, только <3% – 3 или меньше).

Верхние околощитовидные железы развиваются из 4-го глоточного кармана. В процессе эмбрионального развития они мигрируют вместе с щитовидной железой, с чем связано их относительно стабильное расположение – позади среднего/верхнего сегментов щитовидной железы (редко позади трахеи или пищевода).

Нижние околощитовидные железы развиваются из 3-го глоточного кармана и следуют к нижним полюсам щитовидной железы. Их миграция связана с тимусом, поэтому в 20% случаев расположение их может быть атипичным и достаточно вариабельным – фактически от угла нижней челюсти и до области сосудистого пучка в средостении (рис. 1).

Рис. 1. Схема закладки и пути миграции ОЩЖ.

Редко ОЩЖ могут располагаться “истинно интратиреоидно” (~2%). Структурно ОЩЖ представлены в основном главными (активные/неактивные) и оксифильными клетками, окруженными разным количеством жировой ткани [19–24].

Проявления ГПТ не патогномоничны и обусловлены поражением различных систем организма. Наиболее характерными клиническими проявлениями заболевания являются остеопороз, низкотравматичные переломы и фиброзно-кистозный остеит, нефролитиаз, язвенная болезнь верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Остальные проявления менее специфичны, но могут отмечаться практически у 90% пациентов при более тщательном сборе анамнеза.

Нередко наблюдается бессимптомная гиперкальциемия либо персистирующий “высоконормальный” кальций в сочетании с повышенным ПТГ (нормокальциемический вариант), а диагноз устанавливается впервые при случайно выявленном повышении кальция в крови.

Верификация диагноза ГПТ осуществляется исключительно лабораторно – при определении ПТГ и кальция (общего и альбумин-скорректированного), фосфора, креатинина, 25(ОН)-витамина D в крови, кальция в суточной моче.

Помимо этого необходимы тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование пациента.

При сомнительных результатах лабораторных исследований рекомендуется повторный контроль или проведение функциональных (стимуляционных) проб с альфакальцидолом.

Переходить к поиску измененных околощитовидных желез целесообразно только в случае перспективы хирургического лечения (никакие методы визуализации не должны использоваться при скрининге заболевания!). Наиболее оправдано их применение при планировании минимально инвазивной, селективной паратиреоидэктомии. Для пациентов, которым изначально планируется двусторонняя ревизия ОЩЖ, использование комбинации методов предоперационной диагностики не является обязательным, обычно достаточно ультразвукового исследования и/или планарной сцинтиграфии.

С момента открытия ОЩЖ, их гиперфункции и ассоциированных с этим заболеваний в конце XIX века и до настоящего времени происходит накопление опыта, улучшилось понимание патогенеза гиперпаратиреоза. Параллельно неуклонно совершенствуются методы медицинской визуализации: от анатомических (УЗИ, КТ, МРТ), позволяющих увидеть различные по плотности структуры, к функциональным (сцинтиграфия, ОФЭКТ, ПЭТ), дающим информацию о метаболизме, функциональной активности этих образований, до гибридных (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ), сочетающих в себе эту информацию одновременно.

Чувствительность и специфичность всех доступных методов диагностики напрямую зависят от квалификации специалиста, проводящего исследование, и от технических характеристик оборудования, на котором это исследование выполняется, а следовательно, сильно варьируют между медицинскими центрами (таблица).

Неинвазивный и широкодоступный метод, который позволяет одновременно оценить сопутствующую патологию щитовидной железы. Применяется в том числе интраоперационно [25, 26].

Предпочтительно использование в режиме высокого разрешения, с частотой >10 mHz. Чувствительность метода может составлять 42–91%, специфичность – до 96%, кроме того, обладает высокой положительной прогностической ценностью (90–97%) при сравнительно низкой отрицательной прогностической ценности (<50%).

Наилучшая результативность достигается при единичных, типично расположенных, средних размеров образованиях ОЩЖ (рис. 2). При рецидивном гиперпаратиреозе, множественном поражении или атипичном расположении ОЩЖ (в трахеопищеводной борозде, средостении и др.) чувствительность метода значимо снижается [27].

Рис. 2. а – УЗИ, при продольно расположенном датчике гипоэхогенное образование (тонкая стрелка) позади левой доли ЩЖ (толстая стрелка); б – в режиме цветной допплерографии гипоэхогенное образование ОЩЖ (тонкая стрелка) с типично усиленной васкуляризацией у одного из полюсов (толстая стрелка) (изображения из Diagnostic Imaging: head and neck, 3rd edition, Elsevier 2017).

Эффективность в значительной степени зависит от опыта специалиста ультразвуковой диагностики. Ряд зарубежных публикаций показывает более высокую чувствительность УЗИ при выполнении исследования эндокринным хирургом [28].

В некоторых случаях может рассматриваться как единственный предоперационный метод визуализации, но обычно выполняется вместе со сцинтиграфией (до или после), что позволяет повысить чувствительность такой диагностической комбинации до 95–98% [29, 30].

Как правило, образование ОЩЖ (предположительно аденома) гомогенное, гипоэхогенное (реже изоэхогенное) и гиперваскулярное, чаще округлой/овальной формы; в ряде случаев при больших образованиях могут визуализироваться кисты или кальцинаты.

При проведении УЗИ доступны дополнительные функциональные опции, такие как режим трехмерной реконструкции, эластография, режимы цветного (ЦДК) и энергетического (ЭДК) допплеровского картирования, сонография с использованием ультразвуковых контрастных веществ [31].

УЗ-контрастирование позволяет качественно и количественно оценить васкуляризацию микрососудистого русла ОЩЖ (рис. 3), что помогает дифференцировать образования ОЩЖ от близлежащих структур (при узловом зобе, шейной лимфаденопатии, измененной анатомии после ранее проведенного хирургического вмешательства) [32].

Рис. 3. а – образование ОЩЖ (стрелка); б – с усиленным кровотоком после в/в введения УЗ-контраста SonoVue (стрелка) (изображения Солдатовой Т.В., НМИЦ эндокринологии).

Не существует четких УЗИ-признаков злокачественного поражения ОЩЖ. Подозрительны в этом отношении: крупные размеры (3 см и более), неоднородная структура, неправильная форма (неровные края), признаки местной инвазии, чрезвычайно интенсивная васкуляризация образования (рис. 4) [33].

Рис. 4. Слева – образование ОЩЖ, подозрительное в отношении злокачественности (>3 см, неоднородное, неправильной формы с неровными краями); справа – интенсивно кровоснабжаемое при допплерографии (изображения Захаровой С.М., НМИЦ эндокринологии).

Радиоизотопная диагностика околощитовидных желез основана на способности паратиреоцитов избирательно захватывать и длительно удерживать радиофармпрепарат (РФП), испускающий гамма-излучение, которое регистрируется детекторами гамма-камеры.

Для сцинтиграфии в повседневной практике наибольшее распространение получил РФП на основе изотопа технеция (99mTc) и лиофилизата метоксиизобутилизонитрила (МИБИ) – коммерческое название 99mTc-МИБИ (торговое название 99mTc-технетрил). Средний диапазон используемых в РФ активностей – 370–740 МБк; ряд американских авторов рекомендуют использовать активности выше (740–1110 МБк) для улучшения параметров визуализации [34]. Сцинтиграфия позволяет выявлять патологически измененную паратиреоидную ткань с большим количеством митохондрий (содержатся в оксифильных клетках) при любых, в том числе атипичных, вариантах их расположения на шее или в средостении. Кроме топографических особенностей метод позволяет визуализировать функциональную (метаболическую) активность ткани ОЩЖ. Может выполняться в планарном (2D) режиме, ОФЭКТ (3D), ОФЭКТ/КТ (3D с анатомической реконструкцией), возможно также одновременное с КТ выполнение в/в контрастирования.

Околощитовидные железы обычного строения при сцинтиграфии не визуализируются.

Вероятность идентификации гиперфункционирующих ОЩЖ может зависеть, по разным данным, от их веса и количества оксифильных клеток в них (при весе >600 мг и >25% оксифильных клеток вероятность положительного результата значительно выше) [35, 36]; кроме того, влияет интенсивность экспрессии Р-гликопротеина (или белка множественной лекарственной устойчивости) и фаза клеточного цикла [37].

Чувствительность метода снижается при полигландулярном поражении или интратиреоидном расположении ОЩЖ, наличии сопутствующей патологии щитовидной железы (узлового зоба, аутоиммунных заболеваний), шейной лимфаденопатии, распространенных опухолевых процессах (раке щитовидной железы, лимфоме и др.).

При выраженных костных изменениях, характерных для длительно существующего ГПТ (гиперпаратиреоидная остеодистрофия, наличие “бурых опухолей”), возможно очаговое накопление 99mТс-МИБИ в костях скелета, что в ряде случаев может быть расценено как обширное, множественное поражение костей скелета.

На сегодняшний день в большинстве клиник применяется двухфазная сцинтиграфия в режиме планарных снимков и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ).

Одноизотопное двухфазное исследование основано на эффекте разной скорости “вымывания” 99mTc-МИБИ из ткани щитовидной железы и паратиреоидной ткани. “Вымывание” РФП из нормальной ткани ЩЖ физиологически происходит быстрее, чем из аденомы ОЩЖ (рис. 5).

Рис. 5. Двухфазная сцинтиграфия. Ранний и отсроченный скан с 99mTc-МИБИ, визуализируется образование ОЩЖ в проекции правой доли ЩЖ (стрелки), сохраняющее повышенный захват РФП (изображения Дегтярева М.В., НМИЦ эндокринологии).

Однако при аутоиммунном поражении тиреоидной ткани и/или узловом зобе эта закономерность может быть нарушена. В некоторых случаях “вымывание” РФП из ОЩЖ может происходить намного быстрее, чем из ЩЖ. По этой причине некоторые аденомы, и в особенности гиперплазированные околощитовидные железы (в частности тесно прилежащие к щитовидной железе), не обладая типичными признаками длительного удержания РФП, остаются невыявленными [38, 39].

Менее распространенной разновидностью планарной сцинтиграфии является двухизотопный (субтракционный) метод, при котором применяются два РФП (рис. 6). Для этого используется программное обеспечение станции, за счет которого как бы “вычитают” полученное изображение накопления РФП, тропного только к ткани щитовидной железы (например, 99mТс-пертехнетат или 123I), из изображения накопления другого РФП, тропного и к тиреоидной, и паратиреоидной ткани (99mTc-МИБИ) [40, 41]. Важно отметить, что недавнее введение рентгеноконтрастных препаратов (<1 мес), прием тиреостатиков, левотироксина, йодсодержащих препаратов делают невозможным интерпретацию исследования с 123I.

Рис. 6. Двухизотопная сцинтиграфия. Слева – 99mTc-МИБИ, визуализируется образование с повышенным накоплением РФП книзу от нижнего полюса правой доли ЩЖ (окружность); справа – 99mTc-пертехнетат, отсутствует накопление РФП в данной проекции (окружность) (изображения Дегтярева М.В., НМИЦ эндокринологии).

При доступности ОФЭКТ или ОФЭКТ/КТ стандартная двухфазная сцинтиграфия представляется намного более информативной и удобной в практике.

Показатели чувствительности и специфичности варьируют в зависимости от центра и дизайна исследования, в котором они оценивались. Для так называемых центров компетенции чувствительность и специфичность могут достигать ~90% (с высокой положительной и отрицательной прогностической ценностью, 83–96 и 83–88% соответственно) при сцинтиграфии с ОФЭКТ [42, 43].

С целью уменьшения ложноотрицательных и ложноположительных результатов была создана методика ОФЭКТ/КТ (рис. 7), сочетающая в себе преимущества радионуклидных методов диагностики и компьютерной томографии. Улучшая показатели информативности, она обеспечивает точную анатомическую визуализацию патологически измененных ОЩЖ, в том числе не определяющихся на планарных снимках [44]. Выполнение ОФЭКТ в раннюю фазу может быть оправдано, так как позволяет не пропустить аденому с атипично быстрым “вымыванием” РФП.

Рис. 7. ОФЭКТ/КТ с 99mTc-МИБИ, образование ОЩЖ позади и книзу от нижнего полюса левой доли ЩЖ (стрелка), накапливающее РФП (изображения Дегтярева М.В., НМИЦ эндокринологии).

Пространственное разрешение ОФЭКТ-КТ позволяет выявлять практически все увеличенные ОЩЖ размерами более 6 мм (средняя лучевая нагрузка при исследовании 9–10 мЗв).

К факторам, ограничивающим возможности радионуклидной диагностики, можно отнести следующие:

1) крайне малые размеры аденомы или гиперплазированной ОЩЖ (при планарной сцинтиграфии/ОФЭКТ без КТ);

2) разные структурные особенности ОЩЖ – дегенеративно-кистозные изменения, малое количество оксифильных клеток;

3) операции на ЩЖ или ОЩЖ в анамнезе;

4) заболевания ЩЖ (тиреоидит, тиреотоксикоз, аденома ЩЖ, рак ЩЖ, метастазы рака ЩЖ);

5) интратиреодные ОЩЖ.

Во всех вышеуказанных случаях выполнение ОФЭКТ/КТ улучшает информативность исследования.

Отличие ПЭТ от других методов получения томографического изображения заключается в использовании принципа электронной коллимации. Возможности данного метода во многом определяются арсеналом доступных меченых соединений (РФП). Может быть рекомендована в некоторых случаях при отсутствии визуализации ОЩЖ с помощью рутинных методов диагностики. Для визуализации ОЩЖ при ПГПТ используются 11С-метионин/холин, 18F-холин, 18F-фтордезоксиглюкоза (18F-ФДГ), 18F-DOPA [45].

Недостатком ПЭТ в диагностике опухолей ОЩЖ являются ложноположительные результаты, связанные с трудностью дифференциального диагноза с воспалительными заболеваниями, а также с большим количеством зон физиологического накопления в этой части тела и отсутствием анатомических ориентиров. Многие из недостатков нивелируются при использовании ПЭТ-КТ/МРТ. Средняя лучевая нагрузка ненамного превышает таковую при ОФЭКТ/КТ и составляет 10,4–13,8 мЗв.

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ демонстрирует крайне невысокую чувствительность в отношении аденом ОЩЖ в отличие, например, от 11С-метионина и 18F-холина.

Принцип действия этой группы РФП основан на поглощении незаменимой аминокислоты тканью ОЩЖ при синтезе ПТГ.

ПЭТ-КТ с 11С-метионином или 18F-холином, по разным данным, может достигать чувствительности 77–96% и специфичности 80–98% при высокой положительной прогностической ценности метода (91–100%) у пациентов без локализации образований ОЩЖ по данным предшествующих методов визуализации (УЗИ, сцинтиграфии, КТ) или с рецидивом/персистенцией заболевания [46–51].

К минусам относятся крайне малая доступность и высокая стоимость.

МСКТ при определенных режимах обладает высокой чувствительностью (более 87%), в том числе при атипичном расположении ОЩЖ или их множественном поражении [52, 53] (рис. 8).

Наилучшая результативность достигается при в/в контрастировании, с получением изображений в артериальную фазу (~30 с) и в отсроченную, венозную фазу (~90 с) (рис. 9).

Рис. 8. а – аксиальный срез КТ с контрастом, образование (тонкая стрелка) позади левой доли ЩЖ (толстая стрелка) в трахеопищеводной борозде, чуть менее контактируемое на отсроченном снимке; б – сагиттальный срез, неоднородное овальное образование (тонкие стрелки) позади левой доли ЩЖ (толстая стрелка) (изображения из Diagnostic Imaging: head and neck, 3rd edition, Elsevier 2017).

Рис. 9. Аксиальные срезы КТ с контрастом; а – типичная картина артерии (тонкая стрелка), кровоснабжающей образование ОЩЖ (толстая стрелка); б – активно накапливающее контраст образование ОЩЖ, которое, однако, слабо визуализировалось в отсроченную (венозную) фазу, по плотности практически соответствовало пищеводу (изображения из Diagnostic Imaging: head and neck, 3rd edition, Elsevier 2017).

К недостаткам можно отнести сравнительно высокую лучевую нагрузку (более 10,4–13,8 мЗв), риск контраст-индуцированной нефропатии при использовании в/в контрастирования и высокую оператор/аппарат-зависимость. Разрешающая способность КТ зависит от многих факторов, в том числе от локализации, формы, величины и плотности патологического очага, чаще всего позволяет выявлять образования размерами начиная с 3–4 мм.

Количество ложноположительных результатов при КТ одно из самых больших среди всех методов топической диагностики. Использование в качестве “монометода” в первой линии диагностического поиска целесообразно только при условии в/в контрастирования и интерпретации высокоопытным рентгенологом, в совокупности с недоступностью ОФЭКТ-КТ.

Выполнение так называемой 4D-КТ (рентгеноскопии), или КТ-ангиографии с толщиной срезов в 1 мм и использованием определенного программного обеспечения, по данным литературы, обладает высокой информативностью. Средняя чувствительность метода более 89%, положительная прогностическая ценность ~93,5%, но при этом лучевая нагрузка может увеличиваться более 20 мЗв [54–57].

МРТ имеет те же ограничения, что и КТ, не обладает какими-либо преимуществами, кроме отсутствия лучевой нагрузки, и в дополнение к высокой стоимости и времени, затрачиваемому для получения изображения, характеризуется меньшей чувствительностью (64–84%), из-за чего широко не применяется [58, 59]:

Рис. 10. Аксиальный срез МРТ в Т2WI, отмечено овальное образование (стрелки), имеющее высокую интенсивность сигнала по сравнению с ЩЖ или лимфоузлами (изображения из Diagnostic Imaging: head and neck, 3rd edition, Elsevier 2017).

Пункция ОЩЖ под контролем УЗИ (с определением уровня ПТГ и тиреоглобулина (ТГ) в смыве из иглы). Выполняется аналогично технике пункции ЩЖ.

Показана в случае необходимости дифференцировать образование ОЩЖ от узловых образований ЩЖ/лимфатических узлов шеи при неоднозначной УЗ-картине или дискордантных результатах рутинных методов диагностики (УЗИ, ОФЭКТ/КТ, МСКТ, МРТ).

Определение ПТГ в смыве из пункционной иглы проводится стандартным набором (тем же, что используется для его определения в крови).

Цитологическое исследование ОЩЖ не проводится ввиду крайне низкой информативности.

При уровне ПТГ <100 нг/мл наиболее вероятно, что пунктат получен из щитовидной железы; тогда вторым этапом, из этого же смыва, определяется ТГ. Высокий уровень ТГ в сравнении с уровнем ПТГ подтверждает факт пункции щитовидной железы. Уровень ПТГ в смыве >100 нг/мл соответствует ткани ОЩЖ. Уровень ПТГ >500 нг/мл, как правило, соответствует аденоме ОЩЖ [60, 61].

При подозрении в отношении злокачественности образования ОЩЖ по УЗИ выполнение пункционной биопсии противопоказано!

Ангиография и селективный забор крови (СЗК) – сложный инвазивный метод, может рассматриваться у небольшой группы пациентов с персистенцией или рецидивом заболевания в отсутствие визуализации патологически измененных ОЩЖ, при условии использования всех возможных диагностических модальностей [62].

Технология заключается в селективной катетеризации вен шеи и средостения и определении концентрации ПТГ в пробах крови, взятых на разных уровнях венозного оттока, в результате селективной катетеризации внутренних яремных, брахиоцефальных и/или вен щитовидной железы относительно периферических вен. По некоторым данным, чувствительность метода достигает 94%, а специфичность приближается к 100% [63, 64]. На сегодняшний день в широкой практике не используется, учитывая риск осложнений и высокую информативность менее инвазивных методов диагностики.

Удаление патологически измененных ОЩЖ является единственным радикальным методом лечения ПГПТ. Динамическое наблюдение и медикаментозная терапия менее целесообразны даже в случае бессимптомного ПГПТ. Консервативная терапия может рассматриваться в ряде случаев при подготовке к хирургическому лечению, наличии абсолютных противопоказаний или отказе больного от операции [65–69].

Паратиреоидэктомия показана всегда при манифестной форме ПГПТ и в ряде случаев при бессимптомной форме заболевания, а также развитии третичного гиперпаратиреоза на фоне перитонеального диализа или гемодиализа; при неконтролируемом прогрессировании признаков вторичного гиперпаратиреоза.

Показаниями к хирургическому лечению бессимптомной формы ПГПТ является наличие у пациента одного или нескольких из следующих признаков: [70–72]

Эффективность хирургического лечения может достигать 95–99%, с достаточно низкой частотой осложнений (менее 3%) при условии выполнения операции опытным эндокринным хирургом в специализированном центре.

В связи с отсутствием возможности проведения срочного гистологического исследования с квалифицированным заключением интраоперационное определение ПТГ (ИОПГ) представляется крайне полезной опцией при минимально инвазивных операциях и/или множественном поражении ОЩЖ, отрицательных или сомнительных результатах дооперационной визуализации.

Определение ПТГ осуществляется до и через 10–15 мин после удаления аденомы или гиперплазированных ОЩЖ – при успешно выполненной операции уровень ПТГ снижается на 50% и более от исходного значения [73–76].

В ряде исследований у пациентов с отрицательными либо сомнительными результатами предоперационных методов диагностики ИОПГ более чем в 15% случаев изменило ход операции и повысило эффективность хирургического лечения [77, 78].

При лечении ПГПТ используются разные хирургические методики, выбор доступа зависит от характера поражения ОЩЖ, опыта эндокринного хирурга, оснащенности клиники; всегда при условии обязательной оценки наличия сочетанной патологии щитовидной железы [79, 80].

Минимально инвазивная паратиреоидэктомия (МИП) (открытая/видеоассистированная/роботизированная), как правило, ассоциирована с лучшим косметическим результатом, низкой травматичностью, минимальным риском осложнений, меньшей продолжительностью операции и нахождения пациента в стационаре и высокой эффективностью, до 97–99%. Кроме того, при необходимости в определенных условиях остается возможность конверсии доступа и проведения ревизии [81–84].

При наличии подтвержденной генетически наследственной формы ПГПТ, подразумевающей множественное поражение ОЩЖ, отягощенного семейного анамнеза или подозрения в отношении рака ОЩЖ выполнение МИП не рекомендовано.

Двусторонняя/односторонняя ревизия ОЩЖ, достаточно травматичная операция, оставалась “золотым стандартом” лечения ГПТ более 20 лет, в экспертных руках эффективность более 95%, кроме того, обычно выполняется, когда методы топической диагностики “не сработали”, при предполагаемом полигландулярном поражении, в случаях повторных операций или когда недоступны методы предоперационной визуализации [85–87].

По данным клиники Нормана (США), при долгосрочном наблюдении более 15 тыс. больных с ПГПТ рецидив заболевания был выявлен менее чем в 1% случаев при двусторонней ревизии, при одностороннем доступе у 5% пациентов в последующие годы наблюдался рецидив ГПТ [88].

При условии выполнения операции опытным эндокринным хирургом и минимально инвазивная паратиреоидэктомия, и двусторонняя ревизия с высокой вероятностью позволяют достигать стойкой ремиссии заболевания (97–99%), с достаточно низкой частотой осложнений (кровотечения, инфекции, повреждение возвратного гортанного нерва, смертность). МИП, по-видимому, все же связана с более низкой частотой гипокальциемии и повреждения возвратного гортанного нерва [89].

После оперативного вмешательства большинство клинических симптомов ПГПТ регрессирует. Нормализация уровня кальция и ПТГ происходит через несколько часов после операции, содержания фосфора и щелочной фосфатазы – в течение 6 мес. Повышается минеральная плотность костной ткани, несколько снижается риск переломов и образования конкрементов в почках.

В случае нерадикальной хирургии возможно развитие персистирующего ГПТ (<6 мес после операции) или рецидива заболевания (≥6 мес). Персистенция ГПТ чаще обусловлена ошибками в диагностике (нераспознанные аденомы), а рецидив – нерадикальным объемом удаленных гиперплазированных ОЩЖ.

Резкое снижение уровня кальция в послеоперационном периоде может быть обусловлено длительной эндогенной супрессией нормальных ОЩЖ, послеоперационным отеком или синдромом “голодных костей”, часто при сочетанном дефиците витамина D исходно.

В последующем (от нескольких дней до 6 мес) чувствительность паратиреоцитов нормальных ОЩЖ к кальцию восстанавливается.

Хирургия щитовидной железы и околощитовидных желез нередко сопровождается развитием гипокальциемии (частота варьирует от 5 до 47%).

Как правило, снижение уровня кальция ниже референсного диапазона носит транзиторный характер, стойкий гипопаратиреоз после первичного хирургического лечения встречается достаточно редко (<3,6%).

Аутотрансплантация ткани ОЩЖ может успешно обеспечить источник эндогенного ПТГ в ряде случаев. А криоконсервация позволяет хранить паратиреоидную ткань для аутотрансплантации с минимальным ущербом для целостности и функции клеток [90].

Альтернативные методы лечения могут рассматриваться при невозможности хирургического лечения вследствие тяжелой сопутствующей патологии у пациентов с ГПТ.

В настоящее время доступно множество минимально инвазивных методик, например склеротерапия (чрескожное введение этанола или кальцитриола под контролем УЗИ), лазерная фотокоагуляция, криотерапия и радиочастотная абляция.

Обязательным условием является достоверная визуализация ОЩЖ при УЗИ и доступность для чрескожного вмешательства.

Противопоказания – подозрение на рак ОЩЖ или эктопированные ОЩЖ и близкое расположение жизненно важных структур с высоким риском их повреждения [91–96].

Учитывая возможность ангиографии ОЩЖ и селективного забора крови, теоретически возможно и выполнение их эмболизации. Такой подход может рассматриваться при эктопированных в средостение ОЩЖ и невозможности выполнения ни открытого, ни эндоскопического хирургического лечения.

Во время операции взаиморасположение анатомических структур смещается и возникает необходимость навигации в операционном поле.

На сегодняшний день активно развиваются и совершенствуются методы интраоперационной навигации – интраоперационное УЗИ, флюоресцентная ангиография с индоцианином зеленым (ICG), радиометрия с технетрилом при помощи гамма-зонда, одноканального либо многоканального сцинтилляционного/полупроводникового детектора.

В условиях операционной предпочтение всегда отдается быстрым и интуитивно понятным методам визуализации, позволяющим хирургу оценить локализацию изотоп/флуоресцин-накапливающей ткани и в последующем радикальность ее удаления, что снижает травматичность и время операции, риски рецидива/персистенции заболевания. Особенно востребованы эти методы при МИП.

Интраоперационный гамма-зонд/портативная гамма-камера используются при минимально инвазивной радиоассистированной паратиреодэктомии, с достаточно строгими критериями отбора пациентов (в случае солитарной аденомы полностью опираясь на данные предоперационной визуализации – УЗИ высокого разрешения и сцинтиграфии с ОФЭКТ/КТ).

Существует два основных варианта выполнения: введение низкой активности 99mTc-МИБИ (30–100 МБк) непосредственно перед операцией, за 10–15 мин или полноценной диагностической активности (300–700 МБк) за 1,5–2 ч до операции (при этом возможно еще и выполнение планарной сцинтиграфии с целью исключения эктопии ОЩЖ).

Гамма-зонд используется в операционном поле, чтобы определить фокус максимального счета гамма-квантов, соответствующий патологически измененной ОЩЖ. Радиоактивность измеряется в удаленной ОЩЖ, в ложе удаленной ОЩЖ и в щитовидной железе; по снижению счета в операционном поле и сохранению в удаленном образовании можно судить о радикальности операции (при снижении на 20% и более считается радикальной) [97–103]. Для контроля этой методики используется интраоперационное экспресс-определение паратгормона.

В ряде случаев, особенно при наследственных формах, другие ОЩЖ, пораженные в меньшей степени, макроскопически и сцинтиграфически классифицированные как нормальные, могут клинически проявить себя позже рецидивом ГПТ.

Фотодинамическая визуализация с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК). После перорального приема 5-АЛК избыточно накапливается в аденоматозно измененных ОЩЖ, что и позволяет их визуализировать интраоперационно, облучая операционное поле поляризованным синим светом с использованием эндоскопа (либо схожего устройства) с системой фильтров для регистрации свечения [104, 105].

Применение метода сопряжено с определенными неудобствами (препарат, в зависимости от протокола, необходимо принимать несколько раз до операции из расчета на вес пациента, после процедуры требуется изоляция от освещения), также необходимо выключение света в операционной. Кроме того, на сегодняшний день не предусмотрено программного обеспечения к прибору, позволяющего записывать полученные изображения и в дальнейшем их количественно сравнивать; по сути возможна лишь качественная оценка флюоресценции в момент операции “на глаз”.

Флюоресцентная визуализация (в околоинфракрасном спектре):

Непосредственно во время операции, когда осуществлен хирургический доступ, раствор индоцианина зеленого (с водой для инъекций) объемом 3–4 мл вводится в/в, после чего с помощью камеры, улавливающей спектр свечения определенной длиной волны, возможно визуализировать кровоснабжение в режиме реального времени уже через 30–60 с после введения препарата, при необходимости введение препарата можно повторять (рис. 11).

Рис. 11. Интраоперационные изображения ОЩЖ (стрелки); а, б, в – неваскуляризированная ОЩЖ в видимом, инфракрасном и зеленом спектрах; д, е, ф – интенсивно кровоснабжаемая ОЩЖ в видимом, инфракрасном и зеленом спектрах (изображения из [106]).

Аутофлюоресцентная визуализация (без использования красителей) – принцип основан на возможности тканей “отражать” излучение при облучении лазером определенной длиной волны с разной интенсивностью, при этом не оценивается их кровоснабжение (как при ICG).

В эндокринной хирургии метод может быть полезен для хирургии ЩЖ и ОЩЖ, за счет физиологических аутофлюоресцентных свойств ОЩЖ при использовании лазера с длиной волны ~785 Нм в условиях выключенного света в операционной изображение детектируется с помощью обычной камеры с фильтром для флуоресценции 830–870 Нм, оборудованной дополнительно белым светом (3000К). Неинвазивный и простой метод, позволяющий достаточно эффективно локализовать околощитовидные железы в операционном поле, по некоторым данным, чувствительность и специфичность могут достигать 95–100% [107–111] (рис. 12.1 и 12.2).

Рис. 12.1. Сверху: операционное поле в свете камеры;

Рис. 12.2. Снизу: а – левая доля ЩЖ до выделения; б – изображение в инфракрасном спектре этой же доли ЩЖ и ОЩЖ (стрелка); в – изображение доли после выделения ОЩЖ (стрелка) (изображения из [107]).

Так как хирургическое лечение ПГПТ является единственным радикальным методом, точная дооперационная топическая диагностика патологически измененных околощитовидных желез остается актуальной проблемой.

Показатели информативности и диагностической точности всех описанных методов визуализации варьируют между медицинскими учреждениями и в основном применимы для центров экспертного уровня. Выбор какого-либо одного оптимального исследования крайне затруднителен, поскольку ни один из них не обладает 100% точностью, в связи с этим необходима комбинация наиболее эффективных и доступных диагностических методов на предоперационном этапе с возможностью применения современных технологий интраоперационной навигации.

Использование нескольких методов визуализации связано с большей начальной стоимостью для пациента, но при этом и с большей вероятностью достоверной предоперационной локализации измененных околощитовидных желез, что в совокупности с использованием интраоперационной навигации позволяет максимально повысить эффективность и безопасность хирургического лечения с перспективой долгосрочной нормализации кальция в крови, при меньшей частоте рецидивов и хирургических осложнений.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и публикацию статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.