Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных дефектами одного из ферментов стероидогенеза или транспортных белков в надпочечниках. Наиболее частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы, распространенность которого составляет 1 на 10 000–16 000 живых новорожденных [1]. По данным неонатального скрининга в РФ, распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12 000, в целом по стране — 1:9638 живых новорожденных.

Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает его гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, синтез которых не заблокирован.

У пациентов с ВДКН, особенно при длительной декомпенсации, возможно развитие образований из остаточной ткани надпочечников: яичек (ТАRТ, testicular adrenal rest tumors) и яичников (OART, ovarian adrenal rest tumors). Частота ТАRТ у пациентов с ВДКН зависит от когорты обследованных пациентов, метода выявления опухоли и варьирует от 0 до 94%, в среднем составляя 20–60%. Гораздо реже встречаются образования из остаточной надпочечниковой ткани в яичниках у женщин. Их частота менее 0,1% среди всех образований яичников [1–4]. Данные аутопсий показывают, что остаточная надпочечниковая ткань более часто встречается в чревном сплетении, яичках, широкой связке матки, нежели в яичниках, что может обусловливать редкость развития OART. Кроме того, TART чаще диагностируются у мужчин, так как могут обнаружиться пальпаторно или вызывать болевой синдром [5–8].

Предполагается, что клетки ткани надпочечников в процессе эмбриогенеза (учитывая близкое расположение зачаточных структур друг к другу) попадают в семенные канальцы и яичники. Существует гипотеза, что под воздействием АКТГ при длительной декомпенсации заболевания происходят гиперплазия и гипертрофия остаточной ткани надпочечников в яичках и яичниках, и развиваются вторичные опухоли. Другой теорией возникновения TART является образование клеток эктопической ткани из мультипотентных клеток в строме яичка [4, 9]. Исследование свойств клеток ТАRТ показало их способность экспрессировать рецепторы к АКТГ и ангиотензину-2 и вырабатывать надпочечниковые стероиды [10, 11]. Можно предположить, что и клетки OART способны вырабатывать стероиды, что является причиной неконтролируемой гиперандрогении у пациенток с ВДКН.

Пациентка N, 32 лет, периодически направлялась на стационарное лечение в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с 2009 г. Диагноз «врожденная дисфункция коры надпочечников, сольтеряющая форма» установлен в возрасте 1 месяца. С момента установления диагноза находится на заместительной терапии: 1987–1992 гг. — преднизолон, флудрокортизон; 1992–2001 гг. — гидрокортизон, флудрокортизон; с 2005 г. — гидрокортизон, флудрокортизон, преднизолон; с 2007 г. — гидрокортизон, флудрокортизон, дексаметазон. В детском возрасте перенесла многочисленные эпизоды острой надпочечниковой недостаточности.

В 1992 г. в возрасте 5 лет произведен первый этап феминизирующей пластики наружных половых органов в ЦКБ МПС №3. В 2002 г. по месту жительства — второй этап — формирование входа во влагалище. Наблюдалась у специалистов по месту жительства. Из анамнеза известно, что по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) забрюшинного пространства от октября 2007 г. выявлено объемное образование левого надпочечника размерами 36×41 мм, нативной плотностью до 44 ед. Н. При динамическом наблюдении отмечался рост образования до 51 мм за 1 год. Учитывая наличие образования в надпочечнике диаметром более 4 см, выраженное повышение уровня тестостерона в крови на фоне проводимой терапии глюко- и минералокортикоидами, вирильный синдром, было рекомендовано оперативное лечение.

В ноябре 2009 г. в Эндокринологическом научном центре проведена операция — эндоскопическая адреналэктомия слева. Гистологическое заключение: адренокортикальная аденома.

В последующем наблюдалась только по месту жительства. С 2016 г. при контрольной МСКТ выявлены образования правого надпочечника. В 2018 г. повторно направлена на обследование в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России для определения дальнейшей тактики ведения.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследований

При плановом поступлении в отделение в 2018 г. пациентка предъявляла жалобы на отсутствие менструаций, периодические тянущие боли внизу живота, избыточное оволосение.

По данным проведенного обследования в июне 2018 г. в гормональных анализах (таблица) определялись целевые уровни тестостерона, 17-ОН-прогестерона при сниженных значениях лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ренин значимо превышал допустимый целевой уровень. Необходимо отметить, что при поступлении в отдел терапевтической эндокринологии пациентка принимала супрафизиологические дозы минерало- и глюкокортикоидов: флудрокортизон 0,1 мг — 1,5 таблетки утром, 1,5 в обед, 1,5 на ночь, гидрокортизон — 20 мг утром после завтрака, 5 мг после обеда, дексаметазон — 0,5 мг 1 таблетка на ночь. Объективно признаков передозировки глюкокортикостероидами у пациентки не было: вес 66 кг, рост 158 см, индекс массы тела 26,4 кг/м2, выраженный гирсутизм (гирсутное число более 12), использует методы эпиляции для удаления волосяного покрова на лице и теле, АД 120/80 мм рт. ст., повышения АД не отмечает, отечного синдрома нет. Учитывая полученные лабораторные данные: суточная доза гидрокортизона снижена до 20 мг в 2 приема, доза дексаметазона не изменялась, доза флудрокортизона была оставлена прежней.

По результатам МСКТ с контрастным усилением (июнь 2018 г.) выявлено: левый надпочечник не визуализируется (удален), в ложе определяются послеоперационные скрепки, а также линейной формы мягкотканный компонент толщиной до 6 мм с четкими ровными контурами, слабо накапливающий контрастный препарат (фиброзная ткань); правый надпочечник неоднородной структуры за счет наличия многочисленных образований жировой плотности (от -101 до -82 ед. Н) с наличием тонких мягкотканных тяжей в структуре. Наиболее крупное расположено в медиальной ножке размерами 19×33×26 мм; в латеральной ножке небольшие образования размерами 4,7 и 4,8 мм, в теле — размерами (сверху вниз): 6,3 мм, 6,9 мм и 6,7 мм. Также была обнаружена лимфаденопатия: в забрюшинной области над верхним полюсом правой почки до 9 мм, плотностью до 21 ед. Н, паракавальные лимфатические узлы до 6–7 мм, парааортальные — до 6 мм. Помимо этого, впервые выявлены образования обоих яичников, слева — до 4 см с наличием фолликулярных кист, справа — до 4,4 см многоузловой структуры.

Для уточнения структурных изменений яичников проведена МРТ органов малого таза: яичники размерами: справа 47×37×22 мм, с наличием в структуре мелких фолликулярных кист до 7 мм; слева 32×37×19 мм, с наличием в структуре фолликулярных кист до 18 мм. В обоих яичниках визуализируются солидные образования неправильной формы, с четкими контурами (справа ровными, слева неровными), размерами справа 44×21×17 мм, слева максимальной протяженностью 40×31×14 мм (состоит из трех узлов до 15 мм, до 10 мм и до 8 мм соответственно), при контрастном усилении активно, несколько неоднородно накапливающие контрастный препарат. Наружные подвздошные, паховые лимфатические узлы множественные, не увеличены (до 8 мм). Заключение: МР-картина гиперваскулярных солидных образований в обоих яичниках — с учетом данных анамнеза, можно предположить эктопированную надпочечниковую ткань (OART); количественная лимфаденопатия (рис. 1).

Рисунок 1. Магнитно-резонансные томограммы малого таза пациентки N. В обоих яичниках определяются солидные образования с четкими, неровными контурами, при контрастном усилении образования активно накапливают контрастное вещество (стрелки): А — Т2-взвешенное изображение (ВИ), корональная плоскость (левый яичник); В — Т2-ВИ, аксиальная плоскость (правый яичник); С — Т2-ВИ, аксиальная плоскость (левый яичник); D — Т1-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани с контрастным усилением, аксиальная плоскость (правый яичник); E — Т1-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани с контрастным усилением, аксиальная плоскость (левый яичник).

По результатам обследования и обсуждения с сотрудниками Института репродуктивной медицины ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России была рекомендована повторная госпитализация пациентки через 6 месяцев для оценки динамики размеров образований яичников и выработки тактики лечения. В плане образований надпочечников показаний к оперативному лечению не было выявлено, рекомендовано динамическое наблюдение с контролем МСКТ через год.

Клинический диагноз

Основное заболевание. Код по МКБ-10 Е25.0.

Врожденная дисфункция коры надпочечников, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма. Множественные миелолипомы правого надпочечника. Аменорея II. Двусторонние образования яичников (OART?).

В апреле 2019 г. пациентка вновь госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Данные гормонального и дополнительного лабораторного обследования представлены в таблице. Учитывая терапию супрафизиологическими дозами минералокортикоидов и тенденцию к снижению ренина, в отделении снижена суточная доза флудрокортизона до 0,35 мг в сутки. Рекомендован контроль активности ренина плазмы и электролитов по месту жительства через 2–3 месяца с последующей консультацией эндокринолога для титрации дозы минералокортикоидов, показатели тестостерона, 17-ОН-прогестерона имели целевые значения, в связи с чем коррекции глюкокортикоидной терапии не проводилось (гидрокортизон 20 мг, дексаметазон 0,5 мг в сутки).

При повторной МРТ органов малого таза подтверждено наличие объемных образований яичников, где не было выявлено отрицательной динамики и признаков уменьшения размеров образований: яичники размерами: справа 47×37×22 мм, с наличием в структуре мелких фолликулярных кист до 7 мм; слева 32×37×19 мм, с наличием в структуре фолликулярных кист до 18 мм. В обоих яичниках визуализируются солидные образования неправильной формы, с четкими неровными контурами, размерами справа 44×21×18 мм, слева максимальной протяженностью 40×31×14 мм (состоит из трех узлов до 15 мм, до 10 мм и до 8 мм соответственно), с признаками ограничения диффузии на DWI.

При проведении УЗИ органов малого таза правый яичник: контуры ровные, четкие, типично расположен; длина 2,2 см, ширина 1,6 см, переднезадний размер 1,4 см, объем 2,6 см3, определяются фолликулы диаметром до 0,6 см; к яичнику прилежит образование овальной формы размерами 4,7×2,5×2,2 см с четкими волнистыми контурами, гиперэхогенное по периферии и гипоэхогенное в центральной части (эхо-признаки, характерные для ткани надпочечников). Левый яичник: контуры ровные четкие, типично расположен, длина 3,1 см, ширина 2,4 см, переднезадний размер 1,9 см, объем 7,4 см3, определяются фолликулы диаметром до 0,6 см; к яичнику прилежит образование овальной формы размерами 3,8×2,5×2,3 см с четкими волнистыми контурами, гиперэхогенное по периферии и гипоэхогенное в центральной части (эхо-признаки, характерные для ткани надпочечников). Заключение: двусторонние образования в малом тазу (образования из яичников?); учитывая у пациентки ВДКН, необходимо исключить эктопированную надпочечниковую ткань (OART) (рис. 2–3).

Рисунок 2. Эхограммы ультразвукового исследования правого яичника и прилегающего к нему образования (OART) пациентки N: А — указаны стрелками правый яичник с фолликулом и образование (OART); В — к правому яичнику прилежит образование овальной формы с волнистыми контурами, неоднородной структуры, гиперэхогенное по периферии, гипоэхогенное в центральной части (OART).

Рисунок 3. Эхограммы ультразвукового исследования левого яичника и прилегающего к нему образования (OART): А — указаны стрелками левый яичник с фолликулом и образование (OART); В — УЗ-картина образования, прилежащего к левому яичнику (гиперэхогенная периферическая часть, гипоэхогенная центральная часть).

Таким образом, в ходе госпитализации в 2019 г. 2 инструментальных метода (МРТ, УЗИ) выявили объемные образования малого таза. При УЗИ образования определялись отдельно от яичников, тесно прилежали к ним, а по МРТ — образования определялись непосредственно в ткани яичников, без четких контуров.

В отделении также проведен анализ на онкомаркеры: СА-125, раково-эмбриональный антиген (РЭА) — показатели в пределах референсного интервала, НЕ4, индекс RОМА — показатели превышали референсный интервал (таблица).

Учитывая отсутствие регресса размеров образований яичников на фоне регулярного приема глюко- и минералокортикоидной терапии, что отражают показатели уровней андрогенов в крови, повышение уровня онкомаркеров (НЕ4, индекс ROMA), проведен повторный консилиум со специалистами Института репродуктивной медицины ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Принято решение о проведении диагностической лапароскопии, для чего пациентка переведена в отдел хирургии.

По результатам диагностической лапароскопии в области малого таза: визуализировались тело матки в центре малого таза, грушевидной формы, размерами 3,5×2,5×3,0 см, серозный покров не изменен; правый яичник размерами 2,0×2,0×1,5 см, со сглаженной капсулой; правая маточная труба — не изменена, фимбрии свободные; в мезоварии — неправильной продолговатой формы образование плотной консистенции, интимно прилежащее к подвздошной вене, размерами 3,5×2,5 см. Слева визуализировались: левый яичник размерами 2×1,5×1,5 см, со сглаженной капсулой, с просвечивающимися фолликулами; левая маточная труба — не изменена, фимбрии свободные; в мезоварии — неправильной формы образование плотной консистенции, интимно связанное с подвздошной веной и левым мочеточником, размерами 4,5×2,5 см. Передне- и позадиматочные пространства без особенностей.

Учитывая отсутствие возможности окончательно определить границу между яичниками и описанными образованиями с обеих сторон, повышение уровня НЕ-4 и расчетного индекса RОМА (в данном клиническом случае 25,3, при норме до 11,4 для репродуктивного периода), а также отсутствие регресса размеров образования в ходе 6-месячного наблюдения, решено провести двустороннюю аднексэктомию с выявленными образованиями. Оперативное вмешательство было выполнено одномоментно, после окончания диагностической лапароскопии (рис. 4).

Рисунок 4. Фотографии операционного поля и макропрепаратов удаленных образований яичников: А — фотография операционного поля, левый яичник с образованием; В — макропрепарат удаленного левого яичника с образованием (OART), описание макропрепарата: «левые придатки с образованием» — маточная труба длиной 5,0 см, интимно связана с образованием, исходящим из ткани яичника размерами 4,5х2,0х1,5 см, грязно-серого цвета с желтоватыми очажками; С — макропрепарат удаленного правого яичника с образованием (OART), описание макропрепарата: «правые придатки с образованием» — маточная труба длиной 5,0 см, связана с образованием размерами 5,5х3,0х3,0 см, плотной консистенции, грязно-серого цвета с желтоватыми очажками до 0,5 см в центре.

По данным проведенного морфологического исследования послеоперационного материала яичников с удаленными опухолями: микроскопическое описание — с обеих сторон обнаружена аналогичная картина — к маточной трубе с расстройством кровообращения прилежит ткань яичника с наличием в строме узелков, напоминающих ткань надпочечника (часть участков из светлых, богатых липидами клеток, часть из эозинофильных клеток с наличием коричневого пигмента в цитоплазме). Заключение: описанные изменения могут наблюдаться при OART (рис. 5).

Рисунок 5. Микроскопическая картина удаленных новообразований пациентки N: А — в ткани яичника среди фиброзной ткани обнаруживается эктопированная ткань надпочечника. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 50; В — участки из светлых, богатых липидами клеток и из эозинофильных клеток с наличием коричневого пигмента в цитоплазме. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х50; С — очаги из эозинофильных клеток с наличием коричневого пигмента в цитоплазме. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200.

Послеоперационный период

Послеоперационный период протекал без осложнений. Учитывая доброкачественный характер удаленных новообразований по гистологическому заключению, пациентке, помимо приема глюко- и минералокортикоидов, рекомендована заместительная гормональная терапия комбинированными эстроген-гестагенными препаратами: эстрадиол 2 мг и дидрогестерон 10 мг в непрерывном режиме.

OART — редкое осложнение ВДКН, формирующееся у девушек и женщин в репродуктивном возрасте. Основным методом ранней диагностики ОART является УЗИ органов малого таза, которое рекомендуется проводить не реже 1 раза в год всем пациенткам с классическими формами ВДКН. Однако в связи с редкостью данной патологии результаты этого исследования могут быть правильно интерпретированы только в специализированных учреждениях, имеющих опыт ведения больных с ВДКН. Ультразвуковая картина образований малого таза пациентки N имела характерное для надпочечников двуслойное строение, что послужило основанием для предположения наличия эктопированной надпочечниковой ткани рядом с яичниками.

МРТ малого таза является золотым стандартом для уточнения размеров и локализации объемных образований яичников, результаты МРТ дают объективные (сверяемые, не субъективные) критерии для оценки динамики структуры и размеров опухолей, в связи с чем МРТ малого таза необходимо включать в алгоритм обследования больных с ВДКН при подозрении/наличии объемных образований яичников [3, 12].

Использование позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ с 18F-ФДГ), при которой выявляется накопление вещества в области OART, доказывает «надпочечниковое» происхождение образований яичников.

Предполагается, что ОART чаще возникает у пациенток с декомпенсированной ВДКН [13]. Глюко- и минералокортикоидная недостаточность, а также гиперандрогения могут являться предрасполагающими, но не единственными факторами развития этого заболевания. В мировой литературе описаны единичные случаи сочетания OART и ВДКН, ранняя их диагностика у части пациенток позволяет проводить органосохраняющие операции, что, безусловно, важно для их качества жизни и сохранения менструальной и детородной функции [14]. Однако в других клинических описаниях необходимый объем оперативного пособия включал удаление новообразования с яичником. В мировой литературе есть описание случая обнаружения пограничной муцинозной цистаденомы и аденокарциномы яичника при ВДКН [15, 16].

Объемные образования яичников представляют достаточно серьезную проблему в гинекологии. Так, из 10% женщин, оперируемых по поводу образований яичников, у 20% обнаруживаются злокачественные образования, и, к сожалению, у 30% из них разные формы рака на III и IV стадиях распространения. Данная тенденция сохраняется в связи со сложностью дифференциальной диагностики доброкачественных (чаще функциональных) и злокачественных новообразований яичников, протекающих в подавляющем большинстве случаев без проявления каких-либо клинических симптомов. Существующие клинические и лабораторные методы не обладают высокой специфичностью и чувствительностью. Переход от первой к третьей стадии онкологического процесса крайне скоротечен и не прогнозируем. В этой связи онкологическая настороженность должна сопутствовать в каждом случае обнаружения образований яичников, особенно в условиях выявленного повышения уровня онкомаркеров.

Отсутствие в литературе большого числа описанных случаев лечения OART и тем более динамического наблюдения за данной группой больных вызывает много дискуссионных вопросов в выборе тактики ведения. В описываемом клиническом наблюдении аргументами против динамического наблюдения за образованиями и органосохраняющей операции у пациентки были: повышение расчетного индекса ROMA, отсутствие регресса образований за 6 месяцев наблюдения и макроскопической четкой границы между здоровой яичниковой тканью и образованиями, что не позволяло провести резекцию органа с сохранением кровообращения яичника и достаточного фолликулярного резерва.

Безусловно, при небольших размерах OART, которые являются морфологически доброкачественными образованиями, с четкими границами, отсутствии признаков малигнизации по результатам лабораторного определения онкомаркеров, диагностической лапароскопии с биопсией, возможно проведение органосохраняющей операции (резекции яичника в пределах здоровых тканей).

Пациентки с ВДКН должны наблюдаться в профильных медицинских учреждениях, опыт которых в данной сфере максимален. При малейшем подозрении на наличие объемных образований яичников прежде всего должны быть исключены онкологические аспекты, а в алгоритм обследования необходимо, помимо УЗИ, включать МРТ органов малого таза и диагностическую лапароскопию.

Источник финансирования. Публикация настоящей работы поддержана Грантом РНФ № 17-75-30035.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящего клинического случая, о которых необходимо сообщить.