В течение последних десятилетий в России, как и во всем мире, наблюдается быстрый рост заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ), причем происходит он за счет дифференцированных форм [1–3]. Тиреоидная карцинома — относительно редкая опухоль, и ее доля среди другой онкопатологии в РФ в 2018 г. составила 2,2% [3]. Число новых случаев РЩЖ в различных странах колеблется от 5,7 до 10 на 100 тыс. человек в год [1][3–5]. Заболеваемость в Российской федерации увеличилась с 6,8 на 100 тыс. в 2012 г. до 8,9 на 100 тыс. населения в 2018 г., когда было диагностировано 13 067 первичных больных РЩЖ, прирост за 7 лет составил 34,6% [3]. Рост показателей обусловлен в основном улучшением качества диагностики. Широкое применение ультразвукового исследования, улучшение визуализирующих параметров современных сонографических аппаратов дают возможность выявить узлы щитовидной железы на доклинической стадии, когда опухоль еще не вызывает жалоб и недоступна пальпации. Кроме того, ультразвуковая навигация является основой морфологической верификации небольших по размеру узлов. 85–90% злокачественных опухолей щитовидной железы (ЩЖ) представлены папиллярным раком, особенностью которого является склонность к лимфогенному метастазированию [4–6]. Согласно данным «канцер-регистра» США, около половины новых случаев РЩЖ составили опухоли размером до 1 см, а в Европе доля вышеназванных карцином за 30 лет увеличилась с 18 до 40%. Аналогичные результаты приводят и ученые из Китая и Японии [7–9]. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, папиллярная микрокарцинома щитовидной железы (ПМЩЖ) — это злокачественная опухоль размером ≤1 см [10]. Тактика лечения больных данной категории остается дискутабельной. Некоторые авторы предлагают рассматривать ПМЩЖ как отдельный тип опухолей ЩЖ. Они называют их «патоморфологическими инциденталомами» — клиническими неактивными опухолями, выявляющимися в основном при аутопсии или при хирургических вмешательствах по поводу доброкачественных или неопухолевых процессов ЩЖ [11][12]. Часть исследователей, ссылаясь на медленный рост ПМЩЖ и отсутствие клинической реализации регионарных метастазов, рекомендуют проведение активного динамического наблюдения [13]. Немало авторов, которые рекомендуют более агрессивный подход. Последние ссылаются на довольно высокую частоту выявления скрытых метастазов в регионарных лимфатических узлах, достигающую 34%, причем в 1,5% случаев диагностируются и отдаленные метастазы [14–16]. Проведение тиреоидэктомии с удалением лимфатических узлов VI группы предлагают некоторые китайские исследователи, в некоторых случаях операция дополняется радиойодтерапией (РЙТ) [14]. Выполнение гемитиреоидэктомии с ипсилатеральной паратрахеальной лимфодиссекцией и обязательной интраоперационной ревизией противоположной доли предлагают некоторые азиатские авторы [17]. Согласно современным рекомендациям Американской тиреоидологической ассоциации (ATA) и Американской национальной комплексной онкологической сети (NCCN), при опухоли, соответствующей параметрам ПМЩЖ, и отсутствии клинических данных о наличии регионарных или отдаленных метастазов предлагается либо активное наблюдение, либо выполнение гемитиреоидэктомии. Основным показанием к операции считается подозрение на инвазию анатомической капсулы ЩЖ, особенно если опухоль располагается по задней поверхности ЩЖ или примыкает к трахее. При выявлении факторов неблагоприятного прогноза после операции (положительный край резекции, «обширное» экстратиреоидное распространение, сосудистая инвазия, низкая дифференцировка опухоли, подтверждение регионарных метастазов или поражения контралатеральной доли ЩЖ), те же рекомендации предлагают выполнить окончательную тиреоидэктомию с или без центральной лимфодиссекцией [18][19]. По данным некоторых авторов, рецидивы в течение первых десяти лет после гемитиреоидэктомии встречаются в 24% случаев, после тиреоидэктомии — в 11%, при этом общая выживаемость находится на высоком уровне: 10-летняя составляет 98–99%, 20-летняя — 95–97% [2][8][19]. Учитывая отсутствие единого мнения относительно тактики лечения больных с ПМЩЖ, целесообразно продолжение исследований, направленных на выявление клинических, морфологических и, в перспективе, молекулярно-генетических факторов неблагоприятного прогноза, которые позволят клиницистам дифференцированно подходить к решению данной проблемы.

Выявить факторы прогноза, отвечающие за особенности клинического течения, в том числе более агрессивного, у больных с ПМЩЖ.

Дизайн исследования

Проведено одномоментное неконтролируемое одноцентровое исследование с детальным анализом группы пациентов с папиллярным РЩЖ (клиническая стадия сT1аN0M0), которые проходили лечение в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России.

Критерии соответствия

В исследование включены взрослые пациенты, независимо от пола и возраста, у которых по данным комплексного обследования впервые выявлен папиллярный РЩЖ с размером узла ≤1 см и отсутствием клинических данных регионарных и отдаленных метастазов.

Условия проведения

Исследование является моноцентровым, проводилось в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Начало исследования в 2012 г. Продолжительность исследования 8 лет.

Основной исход исследования

В качестве основного исхода исследования выступали частота выявления факторов риска агрессивного течения заболевания и параметры, влияющие на них.

Анализ в подгруппах

Для определения значимости отдельных факторов пациенты были разделены на подгруппы по нескольким признакам: по возрасту — группа <55 лет и группа ≥55 лет; по полу — мужчины и женщины; по мультицентричности — есть или нет, по наличию или отсутствию капсулы вокруг опухолевого узла, по размеру опухоли — ≤0,5 см и 0,6–1 см, по варианту папиллярного рака — типичный, фолликулярный, смешанный, по экстратиреоидному распространению — есть или нет и по регионарному метастазированию — отсутствие или наличие.

Методы регистрации исходов

Для выявления регионарных метастазов, возможного выхода опухоли за пределы капсулы ЩЖ, определения наличия или отсутствия капсулы опухолевого узла использовалось патоморфологическое исследование послеоперационного материала.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России №2 от 26.02.2012.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался. Методы статистического анализа данных: обработка информации осуществлялась в базе данных Microsoft Access, при помощи таблиц Microsoft Excel и программы StatPlus (AnalystSoft Inc., США). Для оценки количественных признаков использовался однофакторный дисперсионный анализ, а качественных — критерий χ-квадрат и многофакторный анализ, который проводился в программе SPSS 20. Достоверными считали признаки с уровнем р≤0,05.

Объекты (участники) исследования

С 2012 г. проведено лечение 288 пациентов с первично выявленным папиллярным РЩЖ. В исследование вошли 109 больных, которые, согласно классификации TNM (UCCI) 2017 г. (8-я редакция), имели стадию заболевания сT1аN0M0, что соответствовало микрокарциноме. Ее доля среди группы папиллярного рака составила 37,8%. Всем больным в рамках научного исследования на первом этапе проведено хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии с двусторонней центральной шейной лимфодиссекцией. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Возраст больных колебался от 18 до 77 лет и составил в среднем 50,9±13,1 года. Почти половина пациентов (48,6%) на момент постановки диагноза были среднего возраста (от 40 до 60 лет). В исследуемой группе с существенным перевесом преобладали женщины (87,2%). Соотношение пациентов женского и мужского пола составило 6,8:1. Размер опухолевого узла был в диапазоне от 3 до 10 мм и составил в среднем 0,64±0,16 см. 21,1% больных имели опухоль размером 0,5 см и меньше. Инкапсулированные карциномы встретились менее чем у трети больных (28,4%). У 27 (24,7%) пациентов имел место мультицентрический рост, причем в 16 (15%) случаях отмечалось поражение обеих долей ЩЖ. Экстратиреоидное распространение карциномы зафиксировано у 42 (38,5%) больных. Типичный вариант папиллярного рака встретился в 76 (69,7%), фолликулярный — в 15 (13,8%), смешанный — в 14 (12,8%) и другие виды (онкоцитарные, криброзно-морулярный и высококлеточный) — в 4 (3,7%) случаях. Количество удаленных лимфатических узлов центральной зоны колебалось от 5 до 29 и составило в среднем 11,7±6,9.

95 (87,2%) больным дополнительно проведена РЙТ. По данным посттерапевтической сцинтиграфии всего тела и однофотонной эмиссионной томографии, совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией, дополнительных метастазов в исследуемой группе выявлено не было.

Период наблюдения достигает 8 лет (средний период составил 4,2±3,1 года).

Основные результаты исследования

При анализе факторов, влияющих на стратификацию рисков, и, соответственно, на тактику лечения и наблюдения принималось во внимание, в том числе, наличие скрытых метастазов центральной зоны.

Несмотря на размеры опухоли и отсутствие клинических данных о наличии регионарного распространения, у 29 (26,6%) больных при гистологическом исследовании выявлены метастазы в лимфатических узлах VI группы. Количество метастазов колебалось от 1 до 5 и составило в среднем 1,6±1,1. У 8 больных имели место микрометастазы, у 21 — макрометастазы, причем в 4 случаях с прорастанием капсулы лимфатического узла.

При однофакторном анализе параметром, наиболее сильно влияющим на регионарное метастазирование, являлась мультицентричность (табл. 2). Почти у половины больных с множественными опухолевыми узлами (48,1%) выявлены метастазы в лимфатических узлах VI региона, что существенно чаще, чем при наличии солитарной карциномы — 19,5% (р=0,004). Частота метастазов у пациентов с поражением обеих долей щитовидной железы составила 50%. Еще одним из значимых факторов, влияющим на лимфогенное распространение, являлся возраст до 55 лет. Поражение лимфатических узлов выявлено у 37% больных младше 55 лет и только у 14,3% старше, что достоверно чаще (р=0,009). Средний возраст пациентов с метастазами составил 45,4±14,7, что значимо меньше, чем в группе с N0 — 53,1 ± 12,1 (р=0,007). Следует отметить, что у мужчин метастазы выявлялись чаще, чем у женщин (43% против 24%), а отсутствие статистической значимости различия (p=0,116), наиболее вероятно, связано с малочисленностью мужской группы — 14 человек.

Как следует из таблицы 2, при наличии опухоли более 0,5 см, отсутствии капсулы узла и при выявлении экстратиреоидной инвазии частота метастазов в центральной зоне была несколько выше, чем при карциномах ≤0,5 см, инкапсулированных формах опухоли и без прорастания капсулы ЩЖ, однако данные различия минимальны и недостоверны (р=0,647, 0,281, 0,656 соответственно). Следует отметить, что регионарные метастазы выявлены у 21,7% больных с карциномами ≤0,5 см, что не позволяет считать такой размер опухоли абсолютно безопасным. На частоту выявления метастазов не повлиял и вариант папиллярного рака (р=0,218). Однако в группе из 14 пациентов со смешанной формой ПМЩЖ поражение лимфатических узлов выявлено в 6 (43%) случаях, тогда как при типичном и фолликулярном варианте — у 16 (21%) и 4 (26%) больных соответственно.

При проведении многофакторного анализа значимыми параметрами, ответственными за развитие метастазов в центральной зоне, явились возраст больных <55 лет (р=0,000; Exp B=0,011; 95,0% ДИ 0,001–0,106) и наличие мультицентрического роста (р=0,027; Exp B= 2,686; 95,0% ДИ 1,119–6,448) (табл. 3). Так же, как при однофакторном анализе, отметается тенденция более частого выявления метастатического поражения лимфатических узлов у мужчин (р=0,12; Exp B=2,245; 95,0% ДИ 0,81–6,22).

За время наблюдения только у 2 больных (1,8%) выявлено прогрессирование. У одной пациентки 36 лет со стадией рТ1аN0М0 (гистологическое исследование — типичный вариант неинкапсулированного папиллярного рака размером 0,7 см без прорастания капсулы ЩЖ) через 8 лет после комбинированного лечения выявлен единичный метастаз в лимфатический узел паравазальной группы (IV зона) — выполнена шейная лимфодиссекция (II–V группы). На втором этапе проведена радиойодтерапия. При посттерапевтическом сканировании дополнительных метастазов выявлено не было. У второй больной 36 лет со стадией рТ1аN1аМ0 (гистологическое исследование — классический вариант неинкапсулированной сосочковой карциномы, размером 1 см, с экстратиреоидной инвазией и метастазами в три паратрахеальных лимфатических узла) через 2 года после комбинированного лечения выявлен биохимический рецидив (тиреоглобулин на фоне супрессивной гормонотерапии 1,4 нг/мл) при отсутствии структурных изменений в органах и тканях. Ей был проведен повторный курс радиойодтерапии. Несмотря на то что при сцинтиграфии всего тела очагов патологического накопления зафиксировано не было, лечение привело к нормализации уровня тиреоглобулина, и в течение последующих 3 лет пациентка наблюдается без признаков персистенции заболевания.

Опухоль-ассоциированных летальных случаев в исследуемой группе зафиксировано не было.

Резюме основного результата исследования

Таким образом, несмотря на улучшение диагностики, до настоящего времени процент скрытых регионарных метастазов даже при микрокарциноме остается достаточно высоким и составляет 26,6%. Как показало наше исследование, при ПМЩЖ важное значение имеют мультицентрический рост, возраст до 55 лет и, вероятно, мужской пол больных. Присутствие данных факторов дает основание рассматривать вопрос о более агрессивном хирургическом лечении с удалением центральной группы лимфатических узлов и, при наличии показаний (экстратиреоидная инвазия, рN1а), — проведением радиойодтерапии.

Обсуждение основного результата исследования

Улучшение качества диагностики, широкое внедрение активных скрининговых программ и диспансеризации населения, скорее всего, приведут к дальнейшему росту числа больных с микрокарциномами ЩЖ, и вопрос выбора оптимальной тактики лечения будет неизбежно вставать перед клиницистами. Результаты гистологического исследования после хирургического лечения в рамках нашего исследования показали, что группа больных с ПМЩЖ неоднородна: в ней есть пациенты с локальными интратиреоидными опухолями, но есть многочисленные случаи, когда выявляются такие неблагоприятные факторы, как прорастание капсулы ЩЖ, скрытые метастазы в паратрахеальных лимфатических узлах, мультицентрический рост, агрессивные морфологические формы папиллярного рака. В связи с этим определять тактику лечения и наблюдения пациентов с данной патологией, с нашей точки зрения, нужно не выделяя ее в отдельную группу или морфологическую форму, а рассматривая как этап канцерогенеза, со свойственным для течения РЩЖ биологическим разнообразием. Определение тактики лечения должно опираться не только на размеры опухоли, но и на другие клинические и, в перспективе, биологические параметры опухоли, обуславливающие более агрессивное течение. Исследования, направленные на выявление различий генотипов микрокарцином и карцином ЩЖ, пока не дают должного результата, а применение их в клинической практике пока малодоступно. Наше исследование было проведено на относительно небольшой группе больных (109 человек) и показало, что основными факторами, ассоциированными с наличием скрытых регионарных метастазов, явились мультицентрический рост, молодой возраст и, вероятно, мужской пол. Именно у этой категории больных возможно применение более агрессивного хирургического лечения с включением в объем операции центральной шейной лимфодиссекции. Согласно результатам предыдущей нашей работы, в которую вошли пациенты с клиническими стадиями рака Т1–2N0М0, в том числе и с микрокарциномами, главным предиктором развития метастазов в центральной зоне явилось наличие экстратиреоидной инвазии (р=0,003; Ехр В=0,288; 95% ДИ 0,126–0,655). В настоящей работе этот фактор не сыграл аналогичного значения, что, вероятно, можно объяснить небольшой площадью прорастания капсулы ЩЖ и глубиной инвазии в окружающие ткани из-за маленького размера опухоли. В то же время, опираясь на данные литературы и современные клинические рекомендации по лечению пациентов с папиллярным РЩЖ, предоперационные диагностические процедуры должны быть направлены, в том числе, на определение наличия или отсутствия инвазии анатомической капсулы ЩЖ, так как от этого зависит выбор тактики лечения.

В настоящее время отечественные рекомендации не регламентируют возможности динамического наблюдения больных с ПМЩЖ. Принимая во внимание активное обсуждение данного вопроса, а также учитывая полученные нами данные, наиболее подходящей группой для данного варианта тактики могут быть женщины с солитарной микрокарциномой старшей возрастной группы, так как частота скрытых метастазов в подобной выборке составляет всего 6,5%.

В перспективе решение данной проблемы с возможностью выбора оптимальной индивидуальной тактики лечения может быть основано на изучении молекулярно-биологического профиля опухоли и выделении генов, ответственных за агрессивное течение папиллярных карцином.

Ограничения исследования

Из-за небольшой выборки группы мужчин не представляется возможным статистически достоверно оценить значимость данного фактора.

Тактика лечения больных ПМЩЖ остается дискутабельной. Совершенствование визуализирующих методов диагностики приведет к неизменному росту количества больных ПМЩЖ. Исследования, направленные на выявление клинических и особенно биологических факторов, определяющих более агрессивное течение заболевания на этапе диагностики, внесут определенную ясность и правомочность в выбор тактик лечения данной категории больных.