Широкое применение визуализирующих методов диагностики, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), в различных отраслях медицины все чаще приводит к обнаружению опухолей надпочечников. Данные образования получили название инциденталом (ИН) ввиду случайности их выявления при обследовании по поводу заболеваний, не связанных с эндокринной патологией. Распространенность ИН точно определить достаточно трудно, так, например, по данным аутопсийных исследований она достигает 8,7%, в то время как при проведении МСКТ образования надпочечников выявляются в 0,6–4,4% случаев [1]. ИН в основном представлены доброкачественными гормонально неактивными аденомами небольшого размера. Тем не менее при обследовании, по данным разных авторов, в 5–25% случаев обнаруживается автономная гиперсекреция глюкокортикоидов, не всегда сопровождающаяся клинической манифестацией синдрома Кушинга [2–6]. Для обозначения лабораторно выявляемого гиперкортицизма без клинических проявлений в 1973 г. W.H. Beierwaltes и соавт. предложили термин “субклинический синдром Кушинга” (ССК) [7]. При ССК не развивается яркой картины манифестного синдрома Кушинга (МСК), однако исследования показали, что для ССК характерны такие метаболические проявления гиперпродукции глюкокортикоидов как ожирение, нарушение углеводного обмена, артериальная гипертензия, дислипидемия, а такжеостеопороз [6, 8–11]. Несмотря на то что ряд авторов описывают улучшение метаболических показателей после проведения адреналэктомии с опухолью [10, 12, 13], единого мнения о тактике ведения пациентов с ССК не существует. Механизмы развития субклинической гиперпродукции глюкокортикоидов неизвестны, в связи с чем методов консервативного лечения как альтернативы оперативному вмешательству не разработано.

Изначально для обозначения выявляемой при обследовании автономной гиперсекреции глюкокортикоидов у лиц без клинических проявлений гиперкортицизма был предложен термин “преклинический синдром Кушинга”, до сих пор встречающийся в литературе. Однако данная терминология подразумевает возможное дальнейшее прогрессирование заболевания с развитием МСК, чего в большинстве случаев ССК не происходит. В 2003 г. было предложено использовать термин “субклиническая автономная глюкокортикоидная гиперсекреция” как наиболее точно отражающий течение этого заболевания [14]. В течение длительного времени не существовало единых диагностических критериев ССК, что затрудняло проведение исследований. Согласно современным представлениям, диагноз ССК ставится на основании двух основополагающих критериев [15]:

Для выявления эндогенного гиперкортицизма как в случае МСК, так и при ССК используется ряд тестов, включающих в себя: ночной подавляющий тест (НПТ), свободный кортизол суточной мочи (СКСМ), кортизол в слюне (КСВ) и крови вечером (ККВ), определение адренокортикального гормона (АКТГ) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С). Общие характеристики каждого метода представлены в табл. 1.

Ночной подавляющий тест c дексаметазоном

НПТ является общедоступным скрининговым методом выявления эндогенного гиперкортицизма. Существуют различные протоколы проведения данной пробы, так, часть исследователей предлагают применение 3 или 8 мгдексаметазона для снижения количества ложноположительных результатов. При сравнении протоколов НПТ использование более высоких доз дексаметазона не показало преимуществ, в связи с чем не получило широкого распространения в практике [16]. Национальный институт здоровья США (The NIH, USA), а также Американское сообщество клинических эндокринологов и эндокринных хирургов (The American Association of ClinicalEndocrinologists/American Association of Endocrine Surgeons) рекомендуют использовать в качестве верхней границы кортизола на фоне НПТ уровень в 138 нмоль/л, что позволяет достичь высокой специфичности метода (до 90%) [17, 18]. Тем не менее у большинства здоровых исследуемых уровень кортизола после приема дексаметазона снижается менее 50 нмоль/л. Таким образом, использование уровня кортизола в 138 нмоль/л делает метод недостаточно чувствительным и не позволяет исключить ССК. В связи с этим часть европейских сообществ рекомендовали применение 50 нмоль/л как порогового значения в качестве скринингового теста при подозрении наэндогенный гиперкортицизм [5].

Кортизол слюны в вечернее время

Определение КСВ имеет несомненные преимущества за счет неинвазивности метода, простоты выполнения забора и возможности проведения в амбулаторных условиях. Более того, содержание кортизола в слюне не зависит от количества слюны [19] и стабильно при комнатной температуре до 7 дней, а при хранении в холодильнике срок хранения увеличивается до нескольких недель [20]. Несмотря на проблемы стандартизации данного метода, он хорошо зарекомендовал себя в выявлении МСК. Однако в случае ССК тест не обладает достаточной чувствительностью, которая составляет, по данным разных авторов, от 22 до 77% [21], что ограничивает его применение.

Свободный кортизол суточной мочи

Измерение кортизола в суточной моче позволяет надежно оценить секрецию кортизола в течение дня [22]. Тем не менее результаты теста зависят от соблюдения пациентом правил сбора суточной мочи, приема ряда препаратов (содержащих преднизолон, метилпреднизолон, окрашивающих мочу), потребления жидкости (не более 5 л в сутки), сопутствующей патологии (почечная недостаточность, ожирение, депрессия) [23–25]. Чувствительность метода в определении минимального повышения кортизола низкая [24, 26]. По этой причине использование данного теста в качестве скрининга ССК ограничено и наиболее оправдано его применение в качестве дополнительного метода обследования [21].

Кортизол крови в вечернее время

Нарушение суточного ритма секреции кортизола является одним из ранних маркеров эндогенного гиперкортицизма [27–30]. В связи с этим выявление его повышения в момент физиологического минимума, т.е. в вечернее время, является информативным методом диагностики, в том числе и субклинической формы синдрома Кушинга [31]. Ввиду своей громоздкости в проведении метод используется в качестве одного из подтверждающих.

Дополнительные методы обследования

В качестве дополнительных методов обследования также используется исследование крови на уровень АКТГ и ДГЭА-С. Сниженный уровень АКТГ часто выявляется при ССК, согласно части исследований до 50% случаев, что делает возможным применение теста в качестве вспомогательного [3, 27, 32, 33].

Также представляет интерес исследование крови на уровень ДГЭА-С. Существует предположение, что на фоне нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в результате автономной гиперсекреции кортизола происходит супрессия АКТГ, что приводит к подавлению продукции андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников, включая и ДГЭА. Однако низкий уровень ДГЭА-С не показал себя информативным диагностическим маркером ССК [34, 35].

В течение последних десятилетий активно проводятся исследования по изучению патогенетических механизмов, лежащих в основе развития кортизол-продуцирующих опухолей коры надпочечников. Была доказана роль нарушения функционирования аденилатциклазной системы в развитии МСК. Аденилатциклазная система является одним из мощных регуляторов метаболизма, активности и пролиферации адренокортикальных клеток. В норме кора надпочечников находится под контролем АКТГ, при взаимодействии которого с меланокортикортиновым рецептором 2 типа (MC2R) происходит повышение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). При присоединении молекул цАМФ к регуляторной субъединице протеинкиназы А происходит диссоциация всех четырех субъединиц, а также активация каталитических субъединиц, что приводит к стимуляции стероидогенеза(рисунок). Соматические мутации в гене PRKACA, ответственном за синтез каталитической субъединицы протеинкиназы А, выявляются в 35–65% случаев среди пациентов с кортизол-продуцирующими аденомами надпочечников. При проведении исследований in vitro было доказано, что данные мутации могут явиться причиной нарушения взаимодействия между каталитической и регуляторными субъединицами протеинкиназы А, что ведет к цАМФ-независимой активации фермента.

Несмотря на то что мутации в гене PRKACA часто обнаруживаются при МСК, у пациентов с субклиническим вариантом участие аденилатциклазной системы в патогенезе доказано не было. Так, в исследовании G.D. Dalmazi исоавт., включавшем 149 пациентов (из них 36 с субклиническим гиперкортицизмом), не было выявлено мутаций у больных с ССК [36]. Эти данные согласуются с другими крупными исследованиями F. Beuschlein и соавт. [37] и Y. Cao и соавт. [38], также показавшими отсутствие генетических дефектов, характерных для МСК. Однако следует отметить, что в то же время имеются сообщения о единичных случаях выявления при субклиническом течении мутаций в генах PRKACA, а также были обнаружены мутации, широко выявляемые при различных опухолях, в том числе и при ИН, такие как CTNNB1, TP53, GNAS [39–41]. Это может быть обусловлено рядом причин, например, использованием различных критериев постановки ССК. Помимо этого, в большинстве исследований поиск генов-кандидатов, ответственных за гиперсекрецию кортизола (изучение всего экзома), проводилось в группе с МСК [37, 40] или же изначально проводилось секвенирование отдельных экзонов, что не позволяет сделать окончательный вывод о распространенности генетических нарушений среди пациентов с ССК. Несмотря на все ограничения проведенных исследований, невозможно полностью исключить роль мутаций PRKACA в патогенезе ССК, но очевидна их чрезвычайная редкость.

Таким образом, остается неясной природа субклинического гиперкортицизма. Существуют различные теории о природе данного феномена, одной из которых служит предположение о наличии эпигенетических нарушений у этих пациентов, приводящих к умеренной гиперсекреции кортизола. Метилирование ДНК является одним из наиболее известных эпигенетических механизмов, позволяющих регулировать экспрессию генов. Как было показано в исследовании M. Kometani и соавт., при метилировании промоторных областей генов, ответственных за синтез CYP11B2 и CYP11B1, происходит их инактивация, что приводит к снижению синтеза стероидных гормонов [42]. Недавно проведенное исследование в этой области выявило гипометилирование ДНК как в случае ССК, так и в случае аденом со смешанным (кортизол, альдостерон) типом секреции [43].

Не исключается также роль возможных неизученных мутаций или влияние экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ). Было доказано, что ЭМ участвует в регуляции таких важнейших клеточных функций как пролиферация, дифференциация и апоптоз [44]. Иcследования показали стимулирующий эффект ЭМ на рост культуры бычьих и фетальных клеток надпочечников человека [45]. Кроме того, было продемонстрировано, что компоненты ЭМ модулируют профиль стероидогенеза клеток плода надпочечников [46].

Дальнейшее изучение патогенеза автономной глюкокортикоидной гиперсекреции позволит создать новые методы лечения. Определение генетической гетерогенности ССК может дать возможность осуществить дифференцированный подход к ведению данной категории пациентов, определить показания к оперативному вмешательству.

Избыточная секреция глюкокортикоидных гормонов представлена целым спектром клинических проявлений, выраженность которых значительно зависит от степени повышения кортизола, длительности воздействия на организм и индивидуальной чувствительности. Субклинический вариант синдрома Кушинга не сопровождается такими яркими проявлениями гиперкортицизма как перераспределение подкожно-жировой клетчатки, лунообразное лицо, широкие багровые стрии, мышечная слабость, легкая травматизация поверхностных кожных сосудов. Многие исследования показали, что данной категории больных присущи долгосрочные осложнения гиперкортицизма, такие как ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, а также снижение минеральной плотности костной ткани [6, 8–11]. Ниже подробно остановимся на рассмотрении трех наиболее значимых “последствий” ССК.

Различные нарушения углеводного обмена довольно часто наблюдаются у пациентов с явным эндогенным гиперкортицизмом, между тем данные по пациентам с ССК достаточно противоречивы. При изучении влияния кортизолаin vivo было показано, что его действие проявляется в снижении чувствительности к инсулину, что в свою очередь приводит к уменьшению периферического инсулинзависимого захвата глюкозы и повышению глюконеогенеза в печени [47, 48]. В ряде исследований при сравнении трех групп пациентов: с ССК, с гормонально неактивными инциденталомами и контрольной группы – было выявлено, что при ССК распространенность нарушенной толерантности к глюкозе и диабета значимо выше [9, 13, 31, 49–51]. Вместе с тем эти результаты не согласуются с данными других авторов, часть из которых не обнаружили достоверной разницы между группой ССК и ИН, а остальные – между ССК и группой контроля [52–58]. Несмотря на эти разногласия, большинство исследований указывают на взаимосвязь между хронической гиперсекрецией кортизола и развитием синдромаинсулинорезистентности, что свидетельствует о наличии у пациентов с ССК предрасположенности к развитию нарушений углеводного обмена [59].

Хорошо известен тот факт, что хроническая гиперсекреция кортизола приводит к повышению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и уровня смертности, сходные данные были получены и для ССК. Так, в исследовании G.D. Dalmazi и соавт., включавшем пациентов как с гормонально неактивными образованиями надпочечников, так и с подтвержденной субклинической гиперпродукцией кортизола, было выявлено увеличение сердечно-сосудистой смертности в группе ССК по сравнению с ИН [60]. Помимо этого, была обнаружена положительная ассоциация между степенью повышения кортизола и уровнем смертности. Эти результаты согласуются с данными других авторов, также показавшими предрасположенность пациентов с ССК к кардиоваскулярным осложнениям при сравнении с сопоставимой по показателям возраста, индекса массы тела и пола группой контроля общей популяции, а также пациентов с гормонально неактивными образованиями надпочечников [9, 61]. Существуют различные гипотезы о причинах повышения сердечно-сосудистого риска при ССК. В недавних исследованиях было высказано предположение, что это связано с высоким уровнем гомоцистеина и альфа-1-антитрипсина крови. Оба фактора усиливают процесс коагуляции, что и представляет неоспоримый фактор риска развития венозных и артериальных тромбов [37]. Субклинический гиперкортицизм также вызывает нарушения параметров гемостаза, что ведет к гиперкоагуляции [61]. Кроме того, в ряде исследований обнаружено, что пациентам с субклиническим гиперкортицизмом свойственны повышенный уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемия и низкий уровень липопротеинов высокой плотности [9, 12, 50, 60, 61].

Для ССК, так же как и для развернутого синдрома Кушинга, характерен высокий риск низкотравматичных переломов [11, 62]. Часть исследований связывает это со снижением минеральной плотности костей (МПК) [12, 61, 63]. Однако ряд авторов не выявили значительного снижения МПК и указывают на нарушение микроархитектоники при ССК, что, по их мнению, является главной причиной высокого риска переломов у данной когорты пациентов [64, 65].

Таким образом, субклиническая автономная глюкокортикоидная гиперсекреция является не случайно выявляемой находкой при ИН, а самостоятельным заболеванием, провоцирующим метаболические нарушения, обусловливающие высокий кардиоваскулярный риск и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Все это требует от специалистов разработки оптимального алгоритма ведения этой группы пациентов с целью улучшения прогноза заболевания.

Строгих рекомендаций, основанных на принципах доказательной медицины, по тактике ведения пациентов с ССК не существует. В большинстве исследований подтверждается, что проведение адреналэктомии с опухолью в случае ССК приводит к улучшению метаболических показателей. Так, A. Toniato и соавт. [12] выявили, что оперативное вмешательство у пациентов с выявленной автономной гиперпродукцией кортизола способствовало снижению уровня артериального давления, нормализации показателей углеводного и липидного обмена. Схожие результаты были получены и в ряде небольших исследований, также показавших уменьшение факторов сердечно-сосудистого риска [13, 66–68]. Стоит отметить, что у проведенных исследований есть ряд существенных недостатков, таких как небольшая выборка, отсутствие единых критериев постановки диагноза ССК, ретроспективный характер, маленький срок наблюдения за пациентами, в связи с чем оценить долгосрочные эффекты адреналэктомии не представляется возможным. Согласно современным международным рекомендациям, абсолютными показаниями к проведению хирургического вмешательства являются признаки злокачественности образования (по данным КТ/МРТ), тенденция к росту, размер образования более 4–6 см [17, 18]. Эксперты в целом сходятся во мнении, что у молодых пациентов с ССК и признаками метаболического синдрома, а также у лиц с усугубляющимся течением метаболических осложнений стоит отдать предпочтение оперативному вмешательству [1].

Несомненно, изучение патогенетических механизмов, участвующих в развитии субклинической гиперсекреции кортизола, позволит определить оптимальную тактику ведения больных с ССК и, возможно, создать новые методы диагностики и лечения. Тем не менее патогенез данного состояния до сих пор остается неисследованной областью. Различия в клинических проявлениях, течении и прогнозе, а также выявленные генетическо-молекулярныеотличия между манифестной и субклинической формами синдрома Кушинга подтверждают гипотезу о том, что речь идет о двух разных заболеваниях. В этой связи рассмотрение механизмов развития ССК в рамкахманифестного синдрома Кушинга не дало значимых результатов. Предполагается, что наличие генетических нарушений, таких как мутация в гене PRKACA, непосредственно приводит к выраженной гиперсекреции кортизола и развитию фенотипа МСК [69]. В то же время генетические или эпигенетические нарушения, сопровождающиеся умеренной избыточной выработкой глюкокортикоидных гормонов, обусловливают субклинический вариант синдрома Кушинга. Ввиду этого представляется перспективным изучение генетическо-молекулярных основ ССК.

Авторы статьи сообщают об отсутствии конфликта интересов в отношении данной статьи.