Заболеваемость гипертиреозом среди детей – примерно 1 случай на 10 тыс. детского населения [1] и составляет 10–15% от всех заболеваний в этой возрастной группе [2]. Диффузный токсический зоб (англ. болезнь Грейвса (БГ)) является главной причиной гипертиреоза у детей. Узловая форма гипертиреоза (токсическая аденома, или многоузловой токсический зоб) является причиной не более 5–10% случаев в этом возрасте, однако частота может быть выше в йододефицитных территориях [3, 4]. К счастью, лишь 10% БГ возникает у детей в возрасте менее 10 лет.

Существует три метода выбора лечения БГ: длительный прием тиреостатиков, назначение радиоактивного йода и хирургическое лечение (табл. 1). При выявлении БГ лечение обычно начинают с тиреостатиков (в РФ чаще всего метимазол, реже – пропилтиоурацил). Принцип действия тиреостатиков заключается в ингибировании окисления, подавлении органификации йода при синтезе гормонов щитовидной железы (ЩЖ) [5]. Эффект от лечения реализуется примерно через 1–2 мес, однако редко бывает стойким, как правило, тиреотоксикоз рецидивирует на фоне отмены или снижения дозы препарата. Частота ремиссий в детской группе через 2 года после окончания лечения варьирует от 15 до 30%, в редких случаях достигая 40% [6]. Через 10 лет наблюдения за группой 200 детей, получивших лечение тиреостатиками, частота ремиссии составила 15% [7]. Через 10 лет наблюдения за группой из 113 детей частота ремиссий составила 33% [8]. Дети препубертатного возраста демонстрируют большую вероятность развития рецидива, чем дети постпубертатного возраста: 17 против 30% спустя 6 лет наблюдения соответственно [9]. Побочные эффекты лечения также значительно чаще наблюдались у детей допубертатного возраста (71%) в сравнении с группой детей постпубертатного возраста (28%) [9]. Максимальные сроки лечения тиреостатиками у детей и подростков не определены, но большинство авторов склоняются к 12–18 мес, максимум 2 года. В случае развития осложнений отсутствие эффекта на фоне лечения и рецидив тиреотоксикоза являются показаниями для смены тактики лечения с выбором радиойодтерапии (РЙТ) или тиреоидэктомии [1, 10]. Отсутствие значительного снижения уровня антител к рецептору тиреотропного гормона после РЙТ, высокий уровень тиреоидных гормонов в крови, размер ЩЖ более 80 мл, а также наличие тиреотоксикоза более чем через 3 мес после РЙТ являются предикторами неэффективности РЙТ [6, 10, 11]. В отдельных случаях лечение осложняется нежелательными явлениями: от кожной сыпи до тяжелого агранулоцитоза, и об этом необходимо предупредить пациента/родителей заранее. Наиболее вероятный период проявления побочных эффектов составляет 6 мес, у детей они могут проявиться и через год после начала лечения [12, 13]. Печеночная недостаточность, возникшая у детей на фоне лечения тиреотоксикоза пропилтиоурацилом (чаще используемым в США), была причиной 30% операций по трансплантации печени. По этой причине с 2010 г. FDA (США) не рекомендует использование пропилтиоурацила у детей. Риск развития агранулоцитоза составляет 0,3%, который чаще всего проявляется в течение 100 дней от начала лечения [14].

Таблица 1. Методы лечения диффузного токсического зоба (болезни Грейвса)

 * При использовании дозиметрических подходов.** В специализированных учреждениях.

Схема “блокируй и замещай” позволяет быстрее и надежнее достичь эутиреоза по сравнению со схемой “блокируй и титруй”, в то же время она считается менее безопасной в связи с тем, что дозировки и длительность приема тиреостатиков выше при использовании первой схемы лечения [15].

Ряд исследований свидетельствует, что пациенты с БГ имеют per se более высокую частоту развития рака щитовидной железы (РЩЖ), чем среднестатистическая популяция [16].

Другим потенциальным осложнением является васкулит, ассоциированный с появлением в крови антинейтрофильных цитоплазматических антител (англ. ANCA), который чаще возникает на фоне лечения пропилтиоурацилом(до 15%) в течение 2 лет, чем на  фоне лечения другими тиреостатиками [17]. Пациенты с БГ на фоне лечения тиреостатиками имеют в 10 раз большую частоту развития РЩЖ, чем пациенты, получавшие хирургическое лечение или РЙТ [16].

РЙТ применяется с 40-х годов XX века [18]. Целью РЙТ является индукция гипотиреоза, так как эутиреоз в исходе лечения ассоциирован с высоким риском рецидива тиреотоксикоза, а также с повышенным риском развития опухолей ЩЖ [19].

РЙТ применялась для лечения диффузного токсического зоба у детей начиная с однолетнего возраста с превосходным результатом [20].

Эмпирический опыт, накопленный длительным применением РЙТ у детей, свидетельствует, что чем выше удельная (из расчета на 1 гр тиреоидной ткани) активность 131I, тем выше эффективность лечения.

Опасаться радиогенных эффектов в этой возрастной группе нет серьезных оснований ввиду применения аблационных, разрушающих тиреоидную ткань активностей 131I и создающих дозу облучения ЩЖ выше 70Гр (50–400 Гр; 100–400 мкКи/г). Напомним, что для лечения дифференцированного РЩЖ применяются гораздо более высокие разовые активности 131I (100–200 мКи и выше) и до суммарной активности 600 мКи нет никаких данных о повышении риска радиационно индуцированных карцином и лейкемии, нарушении детородной функции, врожденных аномалиях развития у потомков [21, 22]. Необходимо отметить, что накопленный мировой наукой опыт свидетельствует, что риск развития РЩЖ возникает после облучения ЩЖ (минимальный латентный период 5 лет, максимальный – 30 лет) в малых дозах (0,05–25 Гр; 0,09–30 мкКи/г) и при условии непрерывного (повторяющегося) облучения ЩЖ [23, 24]. Это объясняется накоплением абберантных и сублетальных повреждений ДНК, которые накапливаются и повышают риск развития РЩЖ. Подобные радиогенные эффекты общепризнаны и широко изучены у детей и подростков (до 20-летнего возраста на момент облучения) после побочного дистанционного облучения ЩЖ при лечении различных заболеваний в проекции головы и шеи (лимфогранулематоз, нейробластома и др.), а также у облученных (внутреннее облучение) вследствие Чернобыльской аварии в детском и подростковом возрасте [23]. У взрослых подобных радиогенных эффектов после облучения ЩЖ не доказано [23, 24]. В целом считается, что при разовом облучении ЩЖ у детей в дозе >150 мкКи/г нет оснований ожидать повышения риска развития папиллярного РЩЖ впоследствии.

В 1975 г. был опубликован опыт РЙТ 273 детей и подростков с БГ, отслеженных в среднем в течение 12 лет (от 5 до 24 лет). Лечебная активность 131I варьировала от 3 до 31 мКи (в среднем 9,75 ± 6,5 мКи). РЩЖ в процессе наблюдения выявлен у 2 (0,7%) пациентов. Для сравнения: после хирургического лечения РЩЖ регистрируется в процессе аналогичного по длительности периода наблюдения в 0,4–2,5% случаев [20]. Ни у одного из пациентов в процессе наблюдения не выявлено случаев лейкемии или каких-либо карцином, как не было проблем с реализацией репродуктивной функции и врожденной патологии у родившихся у них детей [20]. В группе 213 пациентов, получивших терапию радиоактивным йодом по поводу БГ с 1945 по 1953 г. в госпитале Университета Калифорнии (Сан-Франциско, США), было 18 пациентов в возрасте менее 20 лет, пяти из которых на момент лечения было менее 10 лет. Исследование подтвердило эффективность и безопасность РЙТ БГ у детей [25]. Наиболее многочисленное исследование, включавшее 116 лиц моложе 20 лет на момент РЙТ БГ, отслеженных в среднем в течение 36 лет (минимальный период наблюдения 20 лет), не выявило повышения частоты развития РЩЖ [26].

Сегодня опыт применения РЙТ у детей и подростков исчисляется тысячами пролеченных случаев, наблюдавшихся в течение более 30 лет после лечения (максимальный латентный период для вторичных неоплазий), при этом не было опубликовано ни одного исследования, доказывающего небезопасность данного вида лечения БГ в данной возрастной группе [27].

Рекомендации по эффективной и безопасной РЙТ при БГ у детей и подростков:

Общепринято, что для эффективной лучевой деструкции (аблации) гиперфункционирующей ткани щитовидной железы необходимо достижение суммарной очаговой дозы (СОД) облучения ЩЖ 300–400 Гр [28]. Назначение лечебной активности из расчета 150 мкКи (5,5 МБк) на грамм тиреоидной ткани приводит к СОД 120 Гр в ЩЖ [29]. В клинической практике по всему миру у детей чаще назначаются фиксированные лечебные активности 131I в диапазоне 10–15 мКи, чем дозиметрически рассчитанные активности. Нам не удалось обнаружить исследований, сравнивающих эффективность фиксированных и дозиметрически рассчитанных активностей для лечения БГ у детей. Считается, что объем ЩЖ при БГ, превышающий 80 мл, труднее поддается РЙТ и предпочтительным методом лечения является хирургический [1].

Побочные эффекты РЙТ у детей встречаются редко. Менее чем у 10% детей возникает небольшой или умеренный тремор в течение первой недели после РЙТ, что купируется назначением парацетамола или нестероидных противовоспалительных средств на 1–2 дня [30]. Описаны случаи развития тиреотоксического криза, которые происходили при уровне св.Т4 более 60 пмоль/л [31]. Поэтому так важно у детей купировать тиреотоксикоз, если же компенсация еще не достигнута, то лучше не спешить с РЙТ. Для достижения стойкого эутиреоидного или гипотиреоидного статуса после РЙТ обычно необходимо 6–12 нед, и если в течение этого периода проявляются токсические эффекты тиреотоксикоза, рекомендуется нивелировать их назначением бета-блокаторов. Использование раствора Люголя в течение недели после РЙТ также успешно снимает преходящий (деструктивный) тиреотоксикоз, возникший вследствие РЙТ [32].

В отличие от взрослого контингента БГ у детей реже осложняется развитием эндокринной офтальмопатии (ЭО), особенно в тяжелой форме [33]. Накопленный клинический опыт демонстрирует, что обострение ЭО у детей при РЙТ БГ встречается редко. Так, при РЙТ у 87 с БГ пропроз уменьшился у 90%, не изменился у 8% и ухудшился у 2% пациентов [20]. В другой выборке из 45 детей с БГ спустя после РЙТ улучшение ЭО отмечено в 73% наблюдений, ухудшение – у 1 (2%) пациента [34]. Для сравнения: после субтотальной тиреоидэктомии у 80 детей с БГ, имевших ЭО, она оставалась стабильной в 75% наблюдений и ухудшилась у 9% пациентов [35]. У взрослых обострение ЭО может быть предупреждено назначением преднизона на период 3 мес после РЙТ. У детей, как правило, в этом нет объективной необходимости ввиду легких форм ЭО, за исключением случаев тяжелой активной формы ЭО [36]. Кроме того, назначение преднизона негативно сказывается на показателях роста и веса ребенка, а также вызывает подавление иммунитета.