Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит в свою очередь к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма [1].

Эпидемиологические исследования последних 20 лет свидетельствуют о росте числа диагностированных случаев БИК более чем в 2 раза, что связано с усовершенствованием методов диагностики кортикотропином и информированием врачей общей практики об этом заболевании. Так, количество вновь выявленных случаев БИК в год, по данным российских исследователей, выросло с 1,5 до 3,9 на 1 млн населения [2].

Течение болезни характеризуется быстрым прогрессированием и нарастанием клинической симптоматики. В большинстве случаев БИК быстро приводит к стойкой инвалидизации. Как показывает богатый мировой опыт, все пациенты с выявленным гиперкортицизмомдолжны подвергаться активному лечению в максимально короткие сроки [2].

В настоящее время методом выбора лечения БИК является эндоскопическая трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия [3, 4]. Этот вид лечения считается патогенетическим, достаточно безопасным и высокоэффективным. Аденомэктомия характеризуется минимальной частотой интра- и послеоперационных тяжелых осложнений и низкой послеоперационной летальностью (0–1%) [3, 5]. Метод практически не имеет противопоказаний, кроме наличия крайне тяжелых сопутствующих соматических заболеваний, а также отсутствия желания пациента подвергаться хирургическому лечению.

Несмотря на высокие показатели ремиссии (порядка 70–90%), описываемые большинством исследователей, часть пациентов не достигает последней. Частота рецидивов заболевания после первоначально успешной трансназальной аденомэктомии варьирует от 7 до 35%, по данным разных авторов [6–8]. Так, при проведении метаанализа данных 44 исследований, включающих 6400 пациентов, S. Petersenn и соавт. получили широкие диапазоны ремиссии (42–96,6%) и рецидива (0–47,4%) после первичной трансназальной аденомэктомии [9].

На ремиссию БИК влияют такие факторы, как размер опухоли, наличие инвазивного и инфильтративного роста, что ставит перед хирургом такие задачи как проведение тщательной ревизии турецкого седла на предмет выявления инфильтрации окружающих тканей опухолью и удаление этих участков путем иссечения, коагуляции твердой мозговой оболочки, выполнения частичной гипофизэктомии.

Столь пристальное внимание к радикальности удаления кортикотропином уделяется из-за высокой биоактивности опухоли. Неполное удаление опухолевой ткани, оставление микроскопических фрагментов опухоли или фрагментов гиперплазированной ткани гипофиза в конечном итоге приведут либо к краткосрочной ремиссии заболевания, либо к ее отсутствию.

Учитывая столь сложную задачу, как своевременная интра- и максимально ранняя оценка степени радикальности хирургического вмешательства, целью нашего исследования было изучение динамики интра- и ранних послеоперационных гормональных показателей АКТГ и кортизола и оценка возможности использования показателей изменения их концентрации в динамике как предикторов развития ремиссии болезни Иценко–Кушинга.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое одномоментное наблюдательное исследование. Всем участникам выполнено интра- и послеоперационное определение концентрации АКТГ и кортизола.

Критерии соответствия

В исследовании принимали участие пациенты с верифицированным диагнозом БИК, перенесшие транссфеноидальную аденомэктомию в качестве хирургического метода лечения.

В исследование не включали пациентов с аденомой гипофиза смешанной секреции.

Диагноз БИК был подтвержден на основании клинической картины заболевания, лабораторных данных (исследование ритмов АКТГ и кортизола в плазме и сыворотке крови соответственно, определение уровня свободного кортизола в слюне и уровня свободного кортизола в суточной моче), результатов диагностических тестов (малая и большая пробы с дексаметазоном) и инструментальных методов исследования (МРТ головного мозга).

В случаях сомнительности диагноза центрального генеза гиперкортицизма в виде неоднородности гипофиза, размеров аденомы менее 6 мм в диаметре проводился селективный забор крови из нижних каменистых синусов – 11 наблюдений [10].

Продолжительность исследования

Исследование было проведено в 2013 г. с января по сентябрь включительно.

Описание медицинского вмешательства

С целью удаления опухоли всем больным было проведено хирургическое вмешательство – эндоскопическая трансназальная аденомэктомия в положении лежа на спине под сбалансированной многокомпонентной анестезией с искусственной вентиляцией легких.

Гормональный анализ проводился из образцов крови, полученных в три этапа. Все заборы крови производились из периферической вены: первый – на этапе разреза твердой мозговой оболочки, второй – сразу после удаления опухоли и заключительный – через 20 мин после удаления аденомы. Затем определение концентрации АКТГ и кортизола проводили всем пациентам через сутки после операции – ожидаемое время развития клинико-гормональных признаков надпочечниковой недостаточности. При более раннем развитии клинических признаков гипокортицизма (появление патологической слабости, тошноты, отсутствие аппетита, снижение артериального давления) кровь на анализ брали до окончания первых суток с последующим назначением заместительной терапии. Критерием развития надпочечниковой недостаточности являлось снижение концентрации АКТГ и кортизола ниже надира по данным лаборатории ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России.

Помимо этого 7 пациентам был проведен интраоперационный забор крови из кавернозных синусов для определения концентрации АКТГ в центральной крови на момент удаления опухоли.

Основной исход исследования

В рамках исследования оценивали содержание АКТГ и кортизола в крови интраоперационно (во время разреза твердой мозговой оболочки, сразу после удаления опухоли, через 20 мин после удаления опухоли) и в раннем послеоперационном периоде.

Дополнительные исходы исследования

В процессе исследования были оценены следующие параметры: среднее время операции, объем удаленной опухоли. Фиксировались случаи появления интраоперационной ликвореи, оценен средний объем кровопотери во время операции.

Помимо этого фиксированы послеоперационные осложнения: несахарный диабет, гипотиреоз, гипогонадотропный гипогонадизм, гайморит, риносинусит.

Проводилось гистологическое исследование биоптата.

Методы регистрации исходов

Определение АКТГ и кортизола интра- и послеоперационно выполнялось путем иммунохемилюминесцентного анализа на автоматизированной системе Сobas 6000 (Roche, Франция). Референсные значения концентрации в крови: АКТГ – 0–30 нг/мл, кортизол – 123–626 нмоль/л.

Для подтверждения диагноза “аденома гипофиза” проводилось гистологическое исследование удаленного при аденомэктомии биоматериала.

Методика приготовления гистологических препаратов. Образцы ткани удаленной опухоли помещают в 10% нейтральный забуференный формалин (не более 72 ч). Далее производится вырезка операционного материала, фрагменты удаленной ткани переносятся в гистологические кассеты и помещаются в гистопроцессор (Leica ASP200S), где происходит проводка материала в абсолютных спиртах (изопропиловый спирт) в течение 12 ч. Далее материал извлекается и заливается в парафиновые блоки. Затем из парафиновых блоков на микротоме готовят и помещают на предметные стекла срезы ткани толщиной не более 5 мкм. После этого срезы депарафинируют, окрашивают гематоксилином и эозином, обезвоживают в спиртах и ксилолах (в автоматизированной системе Leica AUTOSTAINER XL), заключают под покровное стекло. Врач-патологоанатом проводит морфологическую диагностику материала на световом микроскопе.

Анализ в подгруппах

Для оценки возможности использования показателей концентрации АКТГ и кортизола в крови в качестве предикторов развития ремиссии БИК были сформированы группы участников:

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России, выписка из протокола №19 от 26.12.2012. Все участники исследования добровольно подписали информированное согласие на участие.

Статистический анализ

Все необходимые расчеты проводили с помощью пакета программы Statistica 7,0, сравнения групп проводились методом Уилкоксонa, сравнение двух независимых групп проводилось с использованием метода Манна–Уитни, сравнение трех независимых групп – с использованием метода Крускала–Уоллиса. Различия между группами по оцениваемым показателям считались значимыми при p < 0,0125 – в случае сравнения 4 групп (коррекцию уровня значимости провели с использованием поправки Бонферрони), p < 0,05 – в случае сравнения двух групп. Данные представлены в виде медианы (Mediana) и интерквартильного размаха [25%; 75%].

Объекты исследования

В исследовании участвовали 50 пациентов (12 мужчин и 38 женщин) в возрасте от 15 до 66 лет (медиана 39,5 лет, интерквартильный размах [27; 52]) с подтвержденным гиперкортицизмом центрального генеза. Длительность заболевания (с момента появления его первых признаков до постановки диагноза) от 6 мес до 23 лет. Ранее одному пациенту были проведены гамма-терапия и односторонняя адреналэктомия, второму – только гамма-терапия.

Наиболее часто больные предъявляли жалобы на изменение внешности (78%), повышение артериального давления (64%), увеличение массы тела (58%), нарушение менструального цикла (34%), боли в спине (32%).

Основные результаты исследования

Основные результаты динамики гормонального статуса представлены в виде медиан и интерквартильного размаха (табл. 1, 2, рис. 1, 2).

Таблица 1. Динамика медианы и интерквартильного размаха АКТГ в пред- и раннем послеоперационном периодах (нг/мл), n = 50

Таблица 2. Динамика медианы и интерквартильного размаха кортизола в пред- и раннем послеоперационном периодах (нмоль/л), n = 50

Рис. 1. Динамика медианы АКТГ в интра- и раннем послеоперационном периодах.

Рис. 2. Динамика медианы кортизола в интра- и раннем послеоперационном периодах.

При сравнении показателей АКТГ до удаления опухоли и сразу после удаления опухоли, до удаления опухоли и через 20 мин после удаления опухоли, а также сразу после удаления опухоли и через 20 мин после удаления опухоли не получено статистически значимой разницы (p = 0,1328; p = 0,5898; p = 0,0502 соответственно).

При сравнении показателей кортизола до удаления опухоли и сразу после удаления опухоли, до удаления опухоли и через 20 мин после удаления опухоли, а также сразу после удаления опухоли и через 20 мин после удаления опухоли не получено статистически значимой разницы (p = 0,0382; p = 0,0699; p = 0,7903 соответственно).

Только при сравнении интраоперационных показателей гормонов с показателями через сутки после операции получена статистически значимая разница (p < 0,00001).

При анализе динамики медианы концентрации как кортизола, так и АКТГ, представленной на рис. 1 и 2, отмечается некоторое повышение содержания в крови гормонов на момент удаления опухолевой ткани. Вероятнее всего, повышение показателей происходит в результате стрессового выброса гормонов, происходящего в процессе хирургического удаления аденомы. Двадцатиминутный период характеризуется постепенным закономерным снижением концентрации гормонов, однако статистически значимым это снижение становится только к концу первых суток после операции.

При анализе изменений концентрации кортизола у оперированных пациентов видно, что содержание кортизола сразу после удаления опухоли и через 20 мин кардинально не меняется, а, наоборот, становится выше по сравнению с показателями кортизола до операции. В большинстве случаев видно снижение концентрации кортизола к концу первых суток после операции. При этом концентрация АКТГ меняется более динамично – можно отметить четкое снижение содержания гормона через 20 мин после удаления опухоли. С одной стороны, это свидетельствует об исчезновении патологического источника выброса АКТГ, с другой – о нарушении гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений и замедленной следовой реакции органов-мишеней.

В послеоперационном периоде из 50 пациентов у 41 (82%) развилась надпочечниковая недостаточность: у 25 (50%) больных – на 0–1-е сутки, у 14 (28%) – на 2–4-е сутки (28%), у 2 (4%) – на 7-е сутки; у 5 (10%) пациентов отмечена нормализация показателей кортизола и АКТГ в крови на 3, 5, 6, 8, 13-е сутки. У 4 (8%) пациентов сохранялась персистенция гиперкортицизма (табл. 3, рис. 3).

Таблица 3. Динамика частоты развития гипокортицизма в раннем послеоперационном периоде

Рис. 3. Динамика развития надпочечниковой недостаточности в раннем послеоперационном периоде.

При анализе графика наступления надпочечниковой недостаточности (рис. 3) видно, что у большинства пациентов клиническая картина гипокортицизма, подтвержденная гормональными методами исследования, развивается к концу первых суток после операции, т.е. еще на момент пребывания больного в реанимации, где он находится под круглосуточным надзором медперсонала, и пациенту в плановом порядке назначается заместительная терапия. Все пациенты на вторые сутки переводятся из отделения реанимации в хирургическое и/или нейроэндокринологическое отделение и 50% из них требуют еще более пристального внимания со стороны медперсонала, поскольку пациенты начинают постепенно “уходить” с постельного режима, что вызывает стрессовую реакцию и может ускорить темп развития надпочечниковой недостаточности и появления других симптомов гипопитуитаризма.

Истинную значимость показателей концентрации АКТГ и кортизола в крови до и во время операции (а также их динамику) для прогнозирования дальнейшего течения заболевания определить не удалось ввиду малого числа участников исследования, у которых не развилась ремиссия в послеоперационном периоде. Так, нам не удалось обнаружить значимых различий в концентрации кортизола в крови до операции, в момент удаления опухоли и через 20 мин у пациентов, у которых впоследствии развилась и не развилась ремиссия болезни Иценко–Кушинга. При статистическом анализе также не удалось обнаружить значимых отличий (концентрация кортизола до, во время удаления опухоли и через 20 мин) у пациентов, у которых впоследствии развилась надпочечниковая недостаточность. В то же время нами обнаружены значимые различия между группами пациентов по концентрации АКТГ (табл. 4).

Таблица 4. Динамика изменения содержания АКТГ в трех группах пациентов (пг/мл)

При сравнении групп пациентов по содержанию АКТГ в динамике в зависимости от развития в послеоперационном периоде надпочечниковой недостаточности значимой разницы нам найти не удалось. В то же время при аналогичном сравнении пациентов в зависимости от развития ремиссии БИК (в эту объединенную группу вошли участники и с развившейся надпочечниковой недостаточностью, и с нормализацией показателей АКТГ и кортизола в крови после хирургического лечения) было обнаружено, что у пациентов, у которых после операции заболевание персистировало, исходно до операции, в момент удаления опухоли, через 20 мин после удаления опухоли и, разумеется, через сутки после удаления опухоли концентрация АКТГ в крови была достоверно выше. Также обращает внимание значимо более выраженное падение концентрации АКТГ в крови за первые 20 мин после удаления опухоли у пациентов, у которых в последующем не развивалась ремиссия заболевания (табл. 5).

Таблица 5. Динамика изменения содержания АКТГ в группах пациентов в зависимости от ремиссии (пг/мл)

Дополнительные результаты исследования

Среднее время операции составило 90 мин (40–205 мин), среднее время наркоза – 129 мин (70–235 мин). Объем удаленной опухоли составил от 0,3 до 3,0 мм3. Гемигипофизэктомия или частичное иссечение гипофиза и его гиперплазированных участков проводились 15 (30%) пациентам. Появление ликвореи было отмечено в 12 (24%) случаях. Пластика дна турецкого седла губкой Тахокомб проводилась в 14 (28%) случаях.

Кровотечение разной степени интенсивности из межкавернозных синусов развилось в 14 (28%) случаях, кровотечение из а. sphenopalatina и ее ветвей – в 13 (26%). Cредний объем кровопотери во время операции составил 177,9 мл.

По результатам гистологического исследования диагноз аденомы гипофиза подтвержден у 47 (94%) пациентов (из них в одном случае выявлена гиперплазия гипофиза, в одном – смешанная опухоль (аденома + краниофарингиома)). В 3 случаях гистологическое исследование было неинформативно.

У 7 пациентов, которым удалось произвести забор из кавернозного синуса в момент удаления опухоли, концентрация АКТГ во всех образцах была запредельно высокой (более 2000 нг/мл).

Нежелательные результаты исследования

К анестезиологическим осложнениям можно отнести сложности при интубации трахеи (две и более попыток интубации) вследствие анатомических особенностей пациентов (избыточная масса тела и короткая малоподвижная шея) – 5 (10%) наблюдений. Из ранних послеоперационных осложнений отмечались следующие: несахарный диабет (транзиторный – у 3 (6%) пациентов, постоянный, т.е. сохраняющийся на момент выписки из стационара, – у 13 (26%) больных), вторичный гипотиреоз – у 4 (8%) пациентов, гипогонадотропныйгипогонадизм – у 5 (10%), гайморит – у 2 (4%), риносинусит – у 1 (2%) пациента.

Резюме основного результата исследования

Определенные интраоперационно концентрации АКТГ и кортизола в крови, а также их динамика в ходе хирургического вмешательства не могут выступать в роли предикторов развития ремиссии заболевания.

Обсуждение основного результата исследования

На основании проведенного исследования динамики концентрации АКТГ и кортизола в крови в интра- и раннем послеоперационном периодах было отмечено некоторое повышение содержания гормонов на этапе удаления опухоли и их снижение в течение 20-минутного периода. Однако эти колебания не имели статистически значимой разницы (p > 0,0125), что не позволяет ориентироваться на эти данные для прогноза развития надпочечниковой недостаточности в интраоперационном периоде. Исследований, посвященных динамике интраоперационной концентрации АКТГ в процессе удаления кортикотропиномы, практически нет, кроме одного: S. Czirják и соавт. отмечают очень изменчивые концентрации АКТГ в венозной плазме на разных этапах операции. Однако уменьшение концентрации АКТГ в венозной плазме более чем на 50% наблюдалось через 2 ч после окончания операции у 86% больных [4].

Разница во времени наступления надпочечниковой недостаточности у трети пациентов диктует необходимость тщательного мониторинга концентрации АКТГ и кортизола с оценкой клинической картины у пациентов в течение первых 7 сут после операции и при ее развитии – максимально быстрого определения гормонального статуса для назначения и последующей коррекции заместительной терапии.

Ограничения исследования

В нашем исследовании количество участников, в послеоперационном этапе не достигших ремиссии заболевания, было недостаточно большим, чтобы считать результаты статистической обработки достаточно надежными, а выявленные закономерности достоверными. Однако обнаруженная разница в показателях не должна быть трактована лишь как случайная находка и может лечь в основу будущих проспективных многоцентровых клинических исследований, которые расширят совокупную выборку пациентов и позволят с большей уверенностью экстраполировать выводы на общую популяцию.

Интраоперационное определение концентрации АКТГ и кортизола в крови не является целесообразным и не может служить руководством для дальнейшей тактики хирурга в качестве определения тотальности удаления опухоли.

У 40% пациентов снижение концентрации кортизола, подтверждающее наступление ремиссии гиперкортицизма и развитие надпочечниковой недостаточности, происходит на 2–7-е сутки после нейрохирургического вмешательства, что требует в этот период тщательного наблюдения за клинической картиной и гормональными показателями в условиях эндокринологического стационара не менее 1 нед.

Источник финансирования. Исследование проведено при финансовой поддержке ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Благодарность

Филлипову Юрию Ивановичу за помощь и корректировку в написании статистической части работы.