Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – одно из самых распространенных эндокринных заболеваний, занимающее третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы [1]. Распространенность рака околощитовидных желез (ОЩЖ) среди ПГПТ составляет в среднем менее 1% случаев и 0,005% среди всех раков (по источникам базы данных США) [2]. В то же время по результатам других исследований распространенность карцином ОЩЖ значительно выше и достигает 5% случаев ПГПТ [3]. В отличие от аденом, которые чаще встречаются у женщин, рак ОЩЖ выявляется с одинаковой частотой у обоих полов. Возраст на момент установки диагноза составляет в среднем 40 лет, т.е. примерно на 10 лет раньше, чем в группе аденом. Клиническая картина рака ОЩЖ неспецифична и, как правило, обусловлена симптомами гиперкальциемии. Однако злокачественные новообразования ОЩЖ ассоциированы с более тяжелым течением заболевания, высокой инвалидизацией и летальностью вследствие выраженной гиперкальциемии по сравнению с доброкачественными опухолями ОЩЖ [4].

Как правило, карцинома ОЩЖ имеет характерный интраоперационный внешний вид, включающий инвазию в соседние анатомические структуры и плотную консистенцию. Тем не менее окончательный диагноз ставится на основании гистологического исследования. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время для диагностики рака ОЩЖ использует такие два абсолютных морфологических критерия, как инвазивный рост опухоли (в окружающие мягкие ткани, сосуды капсулы или прорастание за пределы капсулы в смежные анатомические структуры, например щитовидную железу) и/или наличие метастазов [5]. Такие характеристики, как спаянность с соседними органами (но не прорастание в них), широкие полосы фиброза, клеточная атипия и неровный контур, не позволяют поставить диагноз карциномы, но признаются в качестве нетипичных особенностей, возникающих чаще в злокачественных, чем в доброкачественных образованиях. Опухоли, которые демонстрируют эти нетипичные свойства и не имеют абсолютных признаков карциномы, могут быть классифицированы как атипические аденомы ОЩЖ. Согласно последней классификации TNM от 2017 г. атипическая аденома выделена в группу неоплазии неопределенного злокачественного потенциала (рак in situ) [6]. Клиническое значение и прогноз, а также объем оперативного лечения и длительность наблюдения для атипических аденом ОЩЖ не определены, вероятно из-за малой их распространенности, а также отсутствия единого подхода в диагностике [5].

Установка диагноза рака ОЩЖ до операции имеет решающее значение, поскольку должна повлиять на тактику и объем оперативного вмешательства. Наиболее эффективным методом лечения карциномы ОЩЖ является удаление опухоли “единым блоком”, т.е. помимо ОЩЖ необходимо удаление прилежащей доли щитовидной железы, перешейка, клетчатки и лимфатических узлов на стороне поражения. Расширенный объем оперативного вмешательства позволяет значительно сократить частоту развития рецидивов и множественных метастатических поражений, нечувствительных к стандартным схемам химио- и лучевой терапии [7]. Несмотря на значимые успехи в развитии и совершенствовании биохимических, молекулярных и инструментальных методов, в настоящее время не существует специфичных и высокоинформативных критериев предоперационной диагностики, в связи с чем, по данным SEER (1988–2003) США, только 12,5% пациентов с раком ОЩЖ оперируется радикально [1].

Поскольку различить доброкачественную опухоль и рак ОЩЖ на уровне клинических проявлений крайне сложно, врачам на сегодняшний день приходится ориентироваться лишь на сочетание некоторых клинических и лабораторно-инструментальных показателей, которые мы постарались обобщить в данной работе.

Цель нашего исследования – выявить клинические и лабораторно-инструментальные предикторы рака ОЩЖ.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое одномоментное ретроспективное исследование. С целью выявления предикторов различных морфологических типов опухолей ОЩЖ проведен анализ клинических и лабораторно-инструментальных показателей. Сбор демографических, клинических и биохимических показателей проводился с учетом специфических проявлений ПГПТ. В анализ были включены 358 женщин и мужчин с ПГПТ.

Критерии соответствия

В исследование включены пациенты с верифицированным диагнозом ПГПТ, перенесшие паратиреоидэктомию. Критерием включения в исследование стало наличие у пациента доказанного ПГПТ. Критериями исключения стали вторичный и третичный гиперпаратиреоз, недостаточность клинических данных и отсутствие гистологического заключения. Критериями постановки диагноза ПГПТ служили обнаружение повышенного паратгормона (ПТГ) в сочетании с повышенным или верхне-нормальным уровнем кальция, при условии исключения вторичного и третичного гиперпаратиреоза. Производился анализ следующих биохимических показателей: ионизированный кальций (Са++, ммоль/л), фосфор (Р, ммоль/л), ПТГ (пг/мл), С-терминальный телопептид (СТх, нг/мл), остеокальцин (ОК, нг/мл) до хирургического лечения ПГПТ. Диапазоны референсных значений для Ca++, Р, ПТГ, СТх, ОК составили 1,03–1,29 ммоль/л, 0,87–1,45 ммоль/л, 15–65 пг/мл, 0,01–0,69 нг/мл, 11–43 нг/мл соответственно. По результатам гистологического исследования послеоперационного материала пациенты были разделены на три группы: пациенты с аденомами, гиперплазиями и раками ОЩЖ. Морфологическими критериями установки диагноза карциномы ОЩЖ стали инвазивный рост опухоли в сосуды капсулы, окружающие мягкие ткани, прорастание за пределы капсулы в смежные анатомические структуры, а также наличие метастазов.

Условия проведения

В исследование вошли пациенты, наблюдавшиеся и оперированные в ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии” Минздрава России.

Продолжительность исследования

Набор материала проводился с 2000 по 2012 г. 214 пациентов с ПГПТ были обследованы через 5 лет после хирургического лечения для оценки частоты развития рецидивов.

Описание медицинского вмешательства

С целью удаления опухоли ОЩЖ всем пациентам проводилось хирургическое лечение – паратиреоидэктомия под сбалансированной многокомпонентной анестезией с искусственной вентиляцией легких. Ретроспективно проанализированы истории болезни пациентов.

Основной исход исследования

В рамках исследования оценивали уровень Са++ и ПТГ до хирургического лечения ПГПТ, а также объем опухоли ОЩЖ по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

Дополнительные исходы исследования

В ходе исследования были оценены следующие параметры: средний возраст на момент установки диагноза, индекс массы тела (ИМТ) и среднее значение потери веса на момент установки диагноза, степень снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), наличие мочекаменной болезни, поражения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Проведено обследование пациентов через 5 лет после хирургического лечения для оценки частоты развития рецидивов.

Анализ в подгруппах

Для оценки возможности использования показателей уровня Са++, ПТГ в крови, а также объема опухоли ОЩЖ в качестве предоперационных предикторов карциномы ОЩЖ на основании результатов гистологического заключения были сформированы следующие группы:

Методы регистрации исходов

Уровни ПТГ, СТх и ОК определялись электрохемилюминесцентным методом на анализаторе фирмы Roche Cobas 6000; Са++ – ионоселективным методом; Р – на биохимическом анализаторе Architect 8000 стандартными наборами фирмы Abbott.

Топическая диагностика опухолей ОЩЖ проводилась при помощи УЗИ на аппарате Valuson E8 фирмы General Electric (США) (объем ОЩЖ определяется по формуле эллипса: V(см3) = (A × B × C) × 0,49), сцинтиграфии с технетрилом (99mТс), мультиспиральнойкомпьютерной томографии (МСКТ) области шеи и средостения (для визуализации атипично расположенных объемных образований ОЩЖ на аппаратах Somatom Emotion 16 фирмы Siemens (Германия) и Aquilion One фирмы Toshiba (Япония) (320-срезовая объемно-динамическая МСКТ)).

Количественная оценка состояния костной ткани проводилась в поясничных позвонках (LI–LIV), проксимальном отделе бедра (шейке бедра (Neck), всем бедре (Total)) и лучевой кости (ультрадистальном отделе (RUD), средней трети (R33%), всей лучевой кости (RT)) с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на аппарате Prodigy GЕ Lunar. МПК оценивалась по T-score или Z-score. По T-score оценивали МПК женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет, по Z-score оценивали МПК женщин в пременопаузе и молодых мужчин.

Оценка состояния почек проводилась с использованием УЗИ на аппарате Valuson E8 фирмы General Electric (США).

Для оценки состояния верхних отделов ЖКТ проводилась эзофагогастродуоденоскопия на аппарате Olympus Evis Exera (Япония).

Для верификации аденом, гиперплазий и карцином ОЩЖ проводилось гистологическое исследование удаленного материала после хирургического лечения ПГПТ.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России, выписка из протокола №4 от 20.02.2009.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Все необходимые расчеты проводились при помощи пакета программы Statistica 7,0. Данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (М ± SD) и в виде медианы значений 25-го и 75-го процентилей (Me[Q25; Q75]). Сравнение групп по количественным признакам проводилось с помощью параметрических (t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых групп) и непараметрических (Манна–Уитни) критериев. Для сравнения групп по качественным признакам применялись критерий c2, точный критерий Фишера. Для оценки зависимостей использовался расчет ранговой корреляции Спирмена (r), проводился однофакторный и многофакторный регрессионный анализ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05, если в тексте не оговорено иное.

Объекты (участники) исследования

По результатам анализа послеоперационного материала 358 пациентов с ПГПТ у 76% (273/358) выявлены аденомы ОЩЖ, у 19% (66/258) – гиперплазии и у 5% (19/358) – рак ОЩЖ. Среди пациентов с раком ОЩЖ соотношение мужчин и женщин получилось значительно меньше (1:2,5), чем в группе аденом (1:4) и гиперплазий (1:10).

Основные результаты исследования

Основные результаты сравнительной характеристики доброкачественных и злокачественных образований ОЩЖ представлены в виде средних значений и интерквартильного размаха (таблица).

Основные показатели заболевания пациентов с различной морфологической картиной объемных образований ОЩЖ

Основные показатели заболевания пациентов с различной морфологической картиной объемных образований ОЩЖ

При сравнении показателей Са++ до хирургического лечения ПГПТ у пациентов с карциномами и аденомами, а также пациентов с карциномами и гиперплазиями ОЩЖ получена статистически значимая разница (р = 0,004 и р = 0,002 соответственно).

При сравнении показателей ПТГ в группе карцином и аденом, карцином и гиперплазий ОЩЖ также получена статистически значимая разница (p = 0,04 и р = 0,03 соответственно). Такая же разница была выявлена при анализе уровня фосфора в группе гиперплазий и карцином (р = 0,01).

Размер опухоли более 10 см3 в 5 раз чаще встречался при раках ОЩЖ, более 6 см3 – в 3 раза чаще в злокачественных новообразованиях по сравнению с доброкачественными опухолями ОЩЖ (р = 0,01). Размеры объемного образования ОЩЖ при его малигнизации значимо превосходят размеры в других группах (р = 0,005). Тем не менее среди объемных образований менее 1 см3 в 3,6% случаев был обнаружен рак ОЩЖ (5/137).

Значимых различий в половых, возрастных, гормонально-биохимических показателях, характеризующих ПГПТ, которое развивается в результате доброкачественной гиперплазии или аденомы ОЩЖ, выявлено не было (р > 0,05).

Дополнительные результаты исследования

Средний возраст на момент установки диагноза рака ОЩЖ составил 46 ± 16 лет; средний возраст предполагаемой манифестации заболевания – 43 ± 13 лет; что меньше, чем при аденомах (51 ± 14 и 48 ± 14 лет соответственно) и гиперплазиях (52 ± 13 и 42 ± 13 лет соответственно) (р = 0,1).

Средний ИМТ на момент выявления рака ОЩЖ составил 24 ± 4 кг/м2, что достоверно ниже ИМТ пациентов с доброкачественными новообразованиями – 26 ± 5 кг/м2 (р = 0,05). Средняя потеря веса на момент установки диагноза ПГПТ у пациентов с раком ОЩЖ составила 18 ± 7 кг.

Все пациенты с карциномой ОЩЖ имели снижение МПК. В 80% случаев рака наблюдался остеопороз, в 20% – остеопения, что значительно чаще, чем в группе аденом, где частота остеопороза не превышала 64%, остеопении – 27%, а ряд пациентов даже не имели начальных костных потерь (9%). На графике представлена обратная зависимость состояния костной ткани от уровня ПТГ (r = -0,42, р < 0,001) (рисунок).

Корреляция между уровнем паратгормона и минеральной плотностью костной ткани в дистальной трети лучевой кости (n = 358).

Корреляция между уровнем паратгормона и минеральной плотностью костной ткани в дистальной трети лучевой кости (n = 358).

При анализе зависимости между уровнем ПТГ и показателями костного метаболизма были выявлены прямые корреляционные связи средней силы между ПТГ и маркером костной резорбции (CTx) (r = 0,38; р = 0,01) и значительно большая связь с уровнем маркера костного формирования (OК) (r = 0,68; р = 0,006). В четком соответствии с этой связью у пациентов с раком ОЩЖ почти всегда наблюдаются выраженные нарушения показателей костного метаболизма.

Поражение почек в группе рака ОЩЖ выявлялось в 2 раза чаще, чем в группе контроля – нефролитиаз наблюдался в 90% случаев.

Язвенное поражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ наблюдалось в 30% случаев, что значимо не отличается от группы доброкачественных образований.

Таким образом, в результате исследования почти в 90% случаев рака ОЩЖ наблюдался широкий спектр тяжелых клинических костных и висцеральных нарушений. При этом достоверно чаще в группе карцином ОЩЖ развиваются тяжелые нарушения и наиболее яркие клинические проявления, чем при аденомах и гиперплазиях (88% vs 52% vs 37% соответственно, р1 = 0,04, р2 = 0,03). В группе рака ОЩЖ ни у одного из пациентов не наблюдалось асимптомной формы, в то время как в группе аденом она встречалась в 5% случаев.

В результате обследования пациентов с ПГПТ в анамнезе (n = 214) через 5 лет после радикального хирургического лечения рецидив выявлен у 10 пациентов, что составило 5% от всей группы. Частота развития рецидива ПГПТ в группе аденом ОЩЖ составила 3% (5/164), в группе гиперплазий – 7,5% (3/40), в группе карцином – 20% (2/10). У одной пациентки с раком ОЩЖ ремиссии ПГПТ достичь не удалось, и в течение трех месяцев после операции она скончалась ввиду множественного метастатического поражения.

Нежелательные явления

Регистрация нежелательных явлений не проводилась.

Резюме основного результата исследования

По результатам нашего исследования можно говорить о том, что на дооперационном этапе в группу высокого риска наличия рака ОЩЖ входят пациенты с уровенем Са++ более 1,60 ммоль/л, уровнем ПТГ более 600 пг/мл, объемом опухоли ОЩЖ более 6 см3.

Обсуждение основного результата исследования

В этом исследовании мы планировали определить любые предоперационные биохимические и ультразвуковые признаки, которые могли бы помочь в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований ОЩЖ.

По результатам нашего исследования, манифестация рака ОЩЖ наблюдается в среднем на 10 лет раньше, чем при аденомах, что совпадает с результатами зарубежных коллег [3]. Соотношение мужчин и женщин в группе рака ОЩЖ практически одинаковое в отличие от группы с доброкачественными образованиями, где преобладают женщины, что также соотносится с зарубежными данными [5].

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, как правило, значительно более выражены при злокачественном поражении ОЩЖ. Как по нашим данным, так и по данным зарубежных источников, выраженная гиперкальциемия достоверно чаще наблюдается в группе карцином ОЩЖ, чем в группе доброкачественных новообразований. В результате исследования для пациентов с раком ОЩЖ характерна гиперкальциемия более 1,60 ммоль/л, однако зарубежные коллеги оценивали уровень общего кальция, точкой cut-off для которого стал уровень более 3,0 ммоль/л [8]. По различным источникам, для рака ОЩЖ характерно повышение ПТГ более чем в три нормы. В нашем исследовании для пациентов с раком ОЩЖ характерно повышение ПТГ более 600 пг/мл.

Клиническая картина на фоне рака ОЩЖ характеризуется более яркими проявлениями, а костно-висцеральные поражения встречаются чаще, чем в группе аденом и гиперплазий (88% vs 52% vs 37% соответственно, р = 0,04, р = 0,03). В группе рака ОЩЖ ни у кого из пациентов не наблюдалось асимптомной формы, в то время как в группе аденом она встречалась в 5% случаев. У всех пациентов с раком ОЩЖ наблюдалось значимое снижение МПК, преимущественно в лучевой кости.

Одним из наиболее важных ориентиров, позволяющих заподозрить злокачественное поражение ОЩЖ, является большой размер опухоли. По различным источникам, размер опухоли коррелирует с вероятностью злокачественности ОЩЖ. Зарубежные авторы предполагают, что при сочетании опухоли более 3 см в диаметре и гиперкальциемии более 3,0 ммоль/л необходимо исключать карциному ОЩЖ [8, 9]. Объемные образования ОЩЖ часто имеют веретенообразное строение со значительным преобладанием одного из размеров над другим, в связи с чем мы считаем, что оценка размера должна проводиться по объему, а не диаметру. В нашем исследовании объем опухоли более 6 см3 в 3 раза повышает риск злокачественного новообразования по сравнению с возможностью выявления аденомы ОЩЖ (р = 0,01). В литературе представлены наблюдения, что такие показатели как неоднородность, гипоэхогенность образования, неравномерность контуров и выраженная кальцификация коррелируют со злокачественностью, но эти характеристики также не специфичны, в то время как отсутствие подозрительной васкуляризации, наличие толстой капсулы и гетерогенность больше соответствует доброкачественным опухолям [5].

Таким образом, основными клинико-диагностическими маркерами злокачественной трансформации ОЩЖ, по нашим данным, являются выраженная гиперкальциемия (р2 = 0,004, р3 = 0,002) и большой объем опухоли (более 6 см3). Однако решение провести более радикальное хирургическое лечение, основанное только на клинических признаках, в отсутствие доказательств метастазов остается спорным.

В результате динамического наблюдения в течение 5 лет после хирургического лечения ПГПТ выявлено, что наибольшая частота рецидивирования наблюдалась среди пациентов с раком ОЩЖ (в 20% случаев), что совпадает с результатами зарубежных коллег.

С целью более ранней предоперационной дифференциальной диагностики и выявления злокачественного образования ОЩЖ в последние годы проводится активный поиск новых предикторов и маркеров. Рассматриваются возможности метода оценки коэффициента различных генераций ПТГ. Предполагается, что значение отношения >1 может помочь предсказать злокачественное новообразование ОЩЖ. Несмотря на то, что этот метод в настоящее время широко не распространен, он обладает высокой чувствительностью (~75–82%) и специфичностью (~97–98%) [10]. Исследование в этом направлении нам представляется перспективным.

Определенный интерес представляет метод диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ-МРТ, англ. DW-MRI или DWI), который помимо определения локализации опухоли оценивает степень диффузии по принципу броуновского движения. Впервые ДВ-МРТ была использована в 1990 г. для ранней диагностики ишемического инсульта (Moseley МЕ), и в дальнейшем метод стал испытываться для диагностики других заболеваний [11]. Так, например, в злокачественных опухолях плотность клеток выше, а внеклеточное пространство ниже, что снижает или ограничивает диффузию в большей степени, чем при доброкачественных новообразованиях. Оценка и сравнение коэффициента диффузии в различных опухолях ОЩЖ представляются нам интересными.

Одним из перспективных инструментальных методов представляется гибридный метод ПЭТ/КТ с различными радиофармпрепаратами. Большая разрешающая способность изображения дает возможность выявлять региональные и отдаленные метастазы исходно, исключать рецидивы и оценивать эффект проведенного лечения. Захват радиофармпрепарата опухолевыми клетками позволяет определить локализацию мелких образований, метастазов, диагностировать рецидив заболевания [12].

Однако наиболее перспективными методами диагностики рака ОЩЖ представляются генетические и эпигенетические предикторы. В настоящее время ключевая роль в развитии карциномы ОЩЖ отводится мутации в гене HRPT2/CDC73 [13]. Выявление потери гетерозиготности в локусе 1q31.2 в опухолях ОЩЖ у пациентов с герминальными мутациями в гене HRPT2/CDC73 указывает на биаллельную инактивацию гена в опухоли и соответствует предположительной функции парафибромина как супрессора опухолевого роста. К настоящему времени известно более 110 мутаций (из них 2/3 – герминальные; 1/3 – соматические) в гене HRPT2/CDC73. Мутации могут передаваться по наследству или возникать de novo. Герминальные мутации в гене HRPT2/CDC73 могут приводить к развитию синдрома гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (HPT-JT), наследуемому по аутосомно-доминантному типу [14, 15]. При этом в 10–15% случаев при синдроме HPT-JT возникает рак ОЩЖ, что значительно превосходит его частоту среди пациентов со спорадическим ПГПТ. В одном из наших исследований у трех из четырех пациенток с раком ОЩЖ были выявлены нонсенс-мутации (в экзоне 3 – c.271C>T (p.R91X), в экзоне 6 – c.496C>T (p. Q166X), в экзоне 7 – c.685A>T (p.R229X)) в гене HRPT2/CDC73 [16].

Определенный интерес представляет новый класс некодирующих молекул – микроРНК, участвующих в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Экспериментальные данные демонстрируют, что микроРНК вступают как в качестве онкогенов, так и опухолевых супрессоров [17]. R. Rahbari и соавт. проанализировали экспрессию различных типов микроРНК, выделенных из свежезамороженных образцов ткани при раках, аденомах и гиперплазиях ОЩЖ. Согласно полученным данным, наблюдается значимое повышение экспрессии микроРНК – 26b, микроРНК30b и микроРНК – 126 в раковых клетках [18]. Особенно перспективным представляется анализ плазмы на целой панели микроРНК для выявления новых микроРНК, патогномоничных для рака ОЩЖ, однако на данный момент он является малодоступным и дорогостоящим.

Ограничения исследования

В нашем исследовании выявленные различия в результатах среднего возраста предполагаемой манифестации заболевания не достигают уровня статистической значимости, возможно в результате малочисленности группы карцином (р = 0,1). Однако обнаруженная разница в показателях не должна быть трактована лишь как случайная находка.

При сочетании у пациента гиперкальциемии более 1,60 ммоль/л (Са++), ПТГ более 600 пг/мл и объема образования более 6 см3 необходимо рассматривать опухоль ОЩЖ как подозрительную в отношении злокачественного новообразования.

Первостепенная задача клинициста – своевременно заподозрить карциному ОЩЖ и определить дальнейшую тактику ведения и лечения пациента. Надеемся, что более точные предикторы карциномы ОЩЖ будут доступны нам уже в ближайшем будущем.

Источник финансирования. Исследование проведено при финансовой поддержке ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии” Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Мокрышева Н.Г. – курировала лечебный процесс всех пациентов, вошедших в исследование, проводила анализ полученных результатов, а также участвовала в написании и редактировании статьи; Крупинова Ю.А. – проводила анализ результатов, а также участвовала в написании и редактировании статьи; Мирная С.С. – участвовала в написании и редактировании статьи.