КТ – компьютерная томография

МЙБГ – метайодбензилгуанин

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РФП – радиофармпрепарат

18F-ФДГ – 18F-фтордезоксиглюкоза

VHL – болезнь фон Хиппеля–Линдау

Ki-67 – индекс митотической пролиферации

Феохромоцитомы (ФХ) и параганглиомы (ПГ) – редкие катехоламин-секретирующие нейроэндокринные опухоли, которые остаются нераспознанными более чем в 50% случаев [1]. Заболеваемость ФХ, по различным данным, составляет от 2 до 8 случаев на 1 млнчеловек в год [2]. ФХ выявляется у 5% пациентов с инциденталомами надпочечников, у 1% пациентов с артериальной гипертензией [3]. Пик заболеваемости приходится на 30–50 лет, средний возраст выявления опухоли для подтвержденных наследуемых синдромов – 24,9 года и для спорадических случаев – 43,9 года [4]. С помощью генетических исследований выяснено, что ФХ/ПГ в 35% случаев имеют наследственную природу. Известно более 20 спорадических или наследуемых мутаций генов, играющих триггерную роль в этиопатогенезеФХ/ПГ.

Согласно классификации эндокринных опухолей ВОЗ 2017 г. (4-й пересмотр), к ФХ относится опухоль, возникающая из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников, к ПГ – вненадпочечниковая опухоль из параганглиев [5]. На долю ФХ приходится примерно 80–85% всех катехоламин-секретирующих нейроэндокринных опухолей, оставшиеся 10–15% – симпатические ПГ, реже – с локализацией в области головы и шеи. В зависимости от вида параганглия вегетативной нервной системы ПГ делят на симпатические и парасимпатические. К симпатическим параганглиям относится: крупный параганглий (орган Цукеркандля) вблизи бифуркации аорты (самый большой хромаффинный параганглий в периоде эмбриогенеза, в норме подвергающийся регрессу после рождения), пре- и паравертебральные параганглии средостения, забрюшинного пространства и малого таза. В этой связи симпатические ПГ могут иметь разную топографию – от грудной полости до полости малого таза; достаточно часто – в проксимальной части нижней брыжеечной артерии, развиваясь из клеток Цукеркандля [6–8]. Молекулярно-генетические исследования с использованием флюоресцентных меток доказали, что хромаффинные клетки надпочечников и симпатические нейроны в эмбриогенезе происходят из общей симпатоадреналовой зародышевой клетки нервного гребня [9], что позволяет рассматривать мозговой слой надпочечников также в качестве симпатического параганглия. Хромаффинными опухолями, секретирующими катехоламины и потому потенциально опасными, чаще всего являются именно ФХ и симпатические ПГ (каротидные хемодектомы). Парасимпатические ПГ (вагальные хемодектомы) в области головы и шеи возникают из парасимпатических ганглиев: яремного, каротидного гломуса, ганглиев вдоль шейных и грудных волокон блуждающего и языкоглоточного нервов, часто биохимически неактивны и лишь в 4% случаев вырабатывают катехоламины [10–12].

С онкологической точки зрения выделяют относительно доброкачественную (неметастатическую) и злокачественную (метастатическую) ФХ/ПГ. В 10% случаев первым проявлением заболевания являются регионарные и/или отдаленные метастазы. В 30–50% случаев злокачественность остается нераспознанной, приводя к серьезным осложнениям и смерти пациентов.

По современным данным, примерно 10% ФХ и 25% ПГ имеют метастатическую диссеминацию. Наиболее часто опухоли метастазируют в регионарные лимфатические узлы (70–100%), кости (50%), печень (50%), легкие (30%) [13]. К сожалению, пока отсутствует какой-либо биомаркер, позволяющий достоверно дифференцировать доброкачественные и злокачественные ФХ/ПГ [14]. Гистологический и иммуногистохимический методы позволяют дать оценку злокачественному потенциалу опухоли на основании шкалы PASS и индекса митотической пролиферации Ki-67. Значения PASS >6 и Ki-67 >3% подтверждают высокий злокачественный потенциал опухоли [15]. Симпатический гистогенез ПГ, размер опухоли более 5 см, особенно при ее локализации в поддиафрагмальной, парааортальной области и средостении, значительно повышают вероятность ее злокачественности [16]. Также для злокачественных ФХ/ПГ характерно превалирование синтеза допамина из DOPА и его метаболита 3-метокситирамина, что, вероятно, связано с более низкой дифференцировкой клеток и дефицитом ферментов для синтеза других катехоламинов. 3-метокситирамин может выступать не только в роли маркера допамин-секретирующей опухоли, но и в качестве косвенного маркера злокачественности и вненадпочечниковой локализации опухоли, его необходимо оценивать при динамическом наблюдении за новообразованием (особенно в случае мутаций SDHB) [17]. В отсутствие метастазов невозможно судить о потенциале злокачественности ФХ, причем гиперваскуляризация или подозрение на инвазию капсулы опухоли по данным КТ/МРТ не являются патогномоничными признаками злокачественности, хотя они менее характерны для доброкачественной феохромоцитомы [18, 19]. В диагностике метастазов печени и лимфатических узлов МРТ показывает неплохие результаты в сравнении со сцинтиграфией с метайодбензилгуанином (МЙБГ-сцинтиграфией) и позитронно-эмиссионной томографией с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ с 18F-ФДГ) [20].

За последние годы установлено, что до 35% случаев развития ФХ/ПГ обусловлено наследуемыми мутациями (для детской популяции этот показатель достигает 70%), а не ограничивается 10%, как считали ранее [4, 21, 22]. Приблизительно 40% всех наследуемых ФХ/ПГ развиваются при трех семейных (наследственных) синдромах:

При множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) и нейрофиброматозе 1 типа (NF1) ФХ/ПГ встречаются значительно реже (менее 1%). Исследуются новые мутации генов, приводящие к развитию ФХ/ПГ. На сегодняшний день доказана этиологическая роль мутаций в следующих генах: VHL, RET, NF1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, MEN1, KIF1Bβ, EGLN1, EGLN2, TMEM127, MAX, EPAS1 (HIF2A), FH и MDH2.

Раннее выявление наследуемого синдрома с помощью генетического тестирования позволяет провести прицельную диагностику других эндокринных опухолей, оценить их злокачественный потенциал и вероятность метастазирования у пробанда, провести семейный генетический скрининг среди кровных родственников и определить индивидуальные риски для носителей онкогенной мутации, осуществлять профилактику, раннее выявление и своевременное лечение эндокринных неоплазий.

В клинической практике генетическое исследование рекомендовано пациентам в следующих случаях:

Для пациентов с односторонней ФХ без семейного анамнеза хромаффинной опухоли генетический тест рекомендован, если возраст пациента менее 50 лет.

Основные клинические проявления ФХ и симпатической ПГ обусловлены избытком продукции катехоламинов: артериальная гипертензия, головная боль, потливость, учащенное сердцебиение, тремор, бледность кожи и др. (табл. 1). Эти симптомы часто возникают пароксизмально, при этом гипертензия в межприступном периоде сохраняется у 50–60% пациентов с ФХ. Эпизоды повышения артериального давления (АД) могут быть различны по интенсивности, частоте, продолжительности и очень часто с большим трудом или вовсе не купируются стандартной гипотензивной терапией. Гипертонические кризы могут приводить к аритмии, инфаркту миокарда и смерти. Симптомы, обусловленные избытком катехоламинов, могут возникать спонтанно или при каких-либо провоцирующих воздействиях: активная физическая нагрузка, травма, анестезия, хирургическая операция или иные инвазивные процедуры, потребление продуктов с высоким содержанием тирамина (красное вино, шоколад, сыр), изменение положения тела, мочеиспускание.

Таблица 1. Клинические симптомы ФХ и ПГ

При ФХ/ПГ может встречаться гипотензия из-за избыточной стимуляции β-адренорецепторов эпинефрином, постуральная гипотензия или эпизоды повышенного и низкого АД.

Выявление генетической мутации, лежащей в основе ФХ/ПГ, играет ключевую роль в оптимизации плана диагностики, лечения и динамического наблюдения пациента, что в совокупности улучшает прогноз пациента.

Известно более 20 наследуемых генов, мутации которых вызывают ФХ/ПГ. Основываясь на патологических путях, данные мутации можно разделить на два основных кластера: первый (SDHх, SDHAF2 – фактор сборки SDH, FH, MDH2) нарушает функционирование цикла Кребса и электронной транспортной цепи митохондрий, второй (RET, NF1, TMEM127, MAX) – мутации генов рецепторов трансмембранных белков протеинкиназ (тирозинкиназ), активирующие внутриклеточные сигнальные пути (PI3K-AKT-mTOR и MYC), ответственные за клеточный рост, регуляцию роста и дифференцировки клеток. В итоге происходят стабилизация HIF-транскрипционных факторов (оксидативный стресс), изменение метилирования ДНК, приводящие к глубоким изменениям экспрессии генов и опухолевой трансформации клеток.

VHL – ген-онкосупрессор, кодирующий белки, участвующие в протеолитической деградации факторов, индуцируемых гипоксией [23]. Заболеваемость VHL составляет 1 на 36000 новорожденных, болезнь имеет преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования вследствие герминальной миссенс-мутации VHL-гена [24, 25]. Примерно у 20% больных развивается ФХ или ПГ, опухоли преимущественно норэпинефрин-секретирующие, в 45% случаев мультифокальные или билатеральные, метастатические ФХ/ПГ у пациентов с VHL-синдромом редки (<5%) [26, 27]. Средний возраст клинической манифестации ФХ – 30 лет [28], при этом у 30–50% пациентов ФХ – первое фенотипическое (клиническое) проявление синдрома [27]. При указанной мутации активируются механизмы ангиогенеза, активации эритропоэза и опухолеобразования, что объясняет высокую васкуляризацию данных опухолей [29]. В опухолевых клетках высока частота соматических мутаций гена VHL [30].

По риску развития ФХ болезнь VHL классифицируетcя на 4 основных клинико-фенотипических подтипа в зависимости от типа мутации (табл. 2).

Таблица 2. Риск возникновения ФХ при различных вариантах мутации гена VHL

Генетический скрининг на наличие мутации в гене VHL необходим пациентам с впервые выявленной ФХ в возрасте до 18 лет. Носителям VHL-мутации обследование на наличие ФХ рекомендовано с 5 лет. Другие проявления заболевания перечислены в табл. 3.

Таблица 3. Клинико-биохимический фенотип болезни VHL

Для МЭН-2 характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Ежегодная заболеваемость – 5 случаев на 10 млн, риск передачи мутации по наследству – 50% [31]. В основе всех случаев МЭН лежит герминальная миссенс-мутация RET-протоонкогена, который локализуется в области перицентромерного участка хромосомы 10q11.2 и кодирует трансмембранный рецептор фермента тирозинкиназы, посредством которого осуществляется регуляция роста и дифференцировки клеток, берущих начало из нервного гребня. Выделяют следующие синдромы.

Таблица 4. Классификация синдромов МЭН-2 по проявлению феохромоцитомы

RET-мутация выявляется у 98% пациентов с МЭН-2А, 95% – с МЭН-2В, 88% – с семейным МРЩЖ [33]. Синдром MЭН-2A – наиболее частый синдром (55% всех синдромов МЭН-2), как правило, встречается комбинация МРЩЖ и ФХ и/или опухоли паращитовидных желез у одного пациента либо у нескольких членов семьи. МРЩЖ – обычно первое проявление синдрома в возрасте от 5 до 30 лет [32]. Частота МРЩЖ среди МЭН-2А – более 95%, ФХ – 40–50%, множественных опухолей паращитовидных желез – 10–20% [34].

Синдром MЭН-2B – редкий и самый агрессивный синдром, составляет 5–10% среди пациентов с МЭН-2, более чем в 50% случаев обусловлен герминативной RET-мутацией, возникшей de novo по отцовской линии. ФХ встречается в 50% случаев. Клиническая манифестация заболевания – как правило, первые годы жизни, более агрессивное течение МРЩЖ, характерна более высокая смертность по сравнению с МЭН-2А [35].

Генетическое тестирование на RET-мутацию рекомендовано при клинических проявлениях, характерных для синдрома МЭН-2. Примерно у 50% пациентов с МЭН-2 развивается феохромоцитома, средний возраст диагностики – 35 лет [34]. В 12–15% случаев ФХ – единственное проявление синдрома МЭН-2, в 50–80% развиваются двусторонние ФХ, преимущественно эпинефрин-секретирующие, менее чем в 5% – злокачественные. Скрининг на ФХ рекомендован в возрасте от 5 до 16 лет для носителей мутаций [36] (табл. 5).

Таблица 5. Клинико-генетическая характеристика синдрома МЭН-2

Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена) – наследственное заболевание, встречающееся у 1 на 2500–3000 тыс. новорожденных, с аутосомно-доминантным типом наследования, преимущественно поражающее кожу и нервную систему. Диагноз в 95% случаев устанавливается до 11 лет на основании клинических проявлений заболевания: множественные нейрофибромы, пигментные пятна на коже цвета кофе с молоком, гамартомы радужной оболочки глаза – узелки Лиша, сколиоз, когнитивные нарушения, опухоли зрительных нервов и ЦНС (глиомы), лейкемия [36, 37]. Ген NF1 с локализацией 17q11.2 кодирует белок нейрофибрин, экспрессируемый преимущественно в нервной системе и являющийся супрессором клеточной пролиферации посредством инактивации RAS-белков. Мутация NF1приводит к активации PI3K/AKT/mTOR сигнального каскадного пути. Спонтанные мутации гена NF1 встречаются с очень высокой частотой.

ФХ при нейрофиброматозе развиваются редко, лишь в 0,1–5,7% случаев, средний возраст пациентов – 40 лет, самый ранний возраст клинической манифестации – 7 лет. ФХ могут быть как одно-, так и двусторонними, вероятность злокачественной феохромоцитомывыше, чем для болезни VHL и синдрома МЭН-2, и составляет более 12% [38].

Семейные ПГ вызваны мутациями в генах, кодирующих сукцинатдегидрогеназный комплекс, известный также как комплекс II, принимающий участие в цикле Кребса и в энергетической транспортной цепи митоходрий. Основная функция энергетической транспортной цепи – продукция АТФ. Сукцинатдегидрогеназный комплекс – тетрамерный белок, состоящий из двух каталитических SDHA- и SDHB-белков, являющихся ядром комплекса, и двух структурных SDHC- и SDHD-анкерных белков, фиксирующих весь комплекс к внутренней мембране митохондрии. Мутации в SDHA, SDHB, SDHC и SDHD дестабилизируют комплекс II, вызывая псевдогипоксию вследствие накопления сукцината в митохондриях и его экспорта в клеточную цитоплазму, в результате чего активируются факторы, традиционно индуцируемые гипоксией. В конечном итоге это приводит к усилению ангиогенеза и анаэробного метаболизма, повышению количества метилированной ДНК в результате значимого снижения экспрессии генов, отвечающих за дифференцировку клеток нейроэндокринных опухолей. На сегодняшний день доказана роль мутаций SDHB и SDHD в развитии почечно-клеточного рака и рака щитовидной железы, а также аденом гипофиза [39].

Клиническая (фенотипическая) реализация семейных синдромов зависит от варианта мутации в гене SDH, кодирующем сукцинатдегидрогеназу. Первой в 2001 г. была кортирована мутация SDHD [40], позднее – мутации SDHC, SDHB и SDHA. Неблагоприятным прогнозом и высоким риском метастазирования отличается мутация SDHB. При всех SDHx-мутациях могут встречаться феохромоцитома, параганглиома, в том числе головы и шеи, а также другие опухоли (табл. 6) [41–43].

Таблица 6. Клинико-генетическая характеристика наследственных синдромов с развитием параганглиом

Открыты в 2013 г. при обследовании 600 пациентов с ФХ/ПГ, имеющих отрицательные генетические тесты на ранее известные мутации [44]. Выяснилось, что инактивация фумаразы, отвечающей за гидратацию/дегидратацию фумарата до малата в цикле трикарбоновых кислот, является предиктором образования не только ФХ, но и лейомиомы, папиллярного рака почек. Для FH-мутации клинически характерны метастазы и множественные опухоли. Данные мутации включены в список генетических тестов у пациентов с ФХ и ПГ.

Ген кодирует трансмембранный белок, принимающий участие во внутриклеточном mTOR-сигнальном пути, ответственном за апоптоз, пролиферацию клеток. Мутации преимущественно выявляются у пациентов с ФХ, хотя некоторые исследования показали, что при ПГ, в частности головы и шеи, встречается носительство мутации TMEM127.

Мутации описаны при обследовании 990 пациентов с ФХ и ПГ, имеющих отрицательные генетические тесты на RET-, VHL- и SDHB/C/D-мутации [45]. Средний возраст манифестации заболевания – 43 года, характерна неполная пенетрантность, менее чем у 20% носителей прослеживается семейный анамнез, герминальная мутация TMEM127 обнаружена в единичных случаях светлоклеточной карциномы без ФХ/ПГ. Не рекомендовано для скрининга у детей [46].

Ген кодирует транскрипционный фактор, играющий важную роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе как часть MYC/MAX/MXD1 сигнального каскадного пути. Белки MYC/MAX/MXD1 формируют димеры, присоединяемые к специфическим последовательностям ДНК, регулирующие транскрипцию. Доказана роль белка МАХ в качестве опухолевого супрессора.

Впервые герминальную мутацию гена МАХ определили у трех больных с наследственной ФХ в 2010 г. [47]. В последующем несколько исследований, в одном из которых принимали участие 1694 пациента, подтвердили связь мутации MAX с развитием ФХ у 1,3% пациентов, у 21% из них встречались грудные и брюшные параганглиомы в сочетании с ФХ, не выявлено ни одного пациента с ПГ без ФХ. У 37% прослеживался семейный анамнез, и только 10% имели метастазы. Средний возраст манифестации заболевания – 32 года, но в 21% случаев – до 18 лет, что обязало включить мутации МАХ наряду с VHL и SDHB в панели генетического тестирования в педиатрической практике [48]. Для опухолей характерны преобладание секреции норметанефрина и нормальный (или незначительно повышенный) уровень метанефрина. Вероятность этой мутации увеличивается до 66% в случае двусторонней или мультифокальной ФХ и/или наличия семейного анамнеза по данной опухоли.

За последние годы обнаружено, что соматические мутации могут затрагивать гены, мутации которых традиционно относят к наследуемым. Так, соматические мутации для ФХ/ПГ в 14% случаев встречаются для генов RET и VHL [30], в 21–24% случаев – для гена нейрофиброматоза NF1 [49, 50].

Выполняется с целью выяснения биохимического фенотипа ФХ/ПГ. Среди хромаффинных опухолей в зависимости от преобладающего типа секреции выделяют три основных биохимических фенотипа: норадренергический, адренергический и допаминергический, встречается также смешанный тип секреции.

К опухолям с норадренергическим фенотипом, как правило, относятся экстраадреналовые параганглиомы, как спорадические, так и наследуемые (мутации в генах SDHx, VHL, FH, HIF2A инициируют гипоксия-индуцируемый фактор альфа). Данные опухоли преимущественно секретируют норметанефрин, концентрация метанефрина обычно менее 5% от суммы норметанефрина и метанефрина (тканевая концентрация) [51]. Клинически пациентов чаще беспокоит пароксизмальная или постоянная артериальная гипертензия, редко сопровождаемая тахиаритмиями вследствие длительной вазоконстрикции, опосредованной стимуляцией бета1-адреноцерепторов норадреналином, может наблюдаться гипертоническая энцефалопатия, инфаркт миокарда, ишемия кишечника вплоть до некрозов с последующим сепсисом, почечной недостаточностью, некроз мышц и миоглобулинурия.

Для адренергического фенотипа характерно повышение метанефрина более чем на 10% от суммы метанефрина и норметанефрина (тканевая концентрация) [51]. Продукция адреналина обусловлена ферментом фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой, обнаруживаемой только в мозговом веществе надпочечников, поэтому практически все такие опухоли локализованы именно в надпочечниках. Могут быть как спорадическими, так и наследственными (мутации в генах RET, NF1, TMEM127). В клинической картине преобладает пароксизмальная или постоянная тахиаритмия, умеренная гипертония. Вследствие значительного влияния эпинефрина на бета2-адренорецепторы сосудов развивается вазодилатация, которая может приводить к артериальной гипотензии, компенсаторной тахикардии и даже кардиогенному шоку [52, 53].

Допаминергический тип характеризуется повышенным содержанием допамина, или его метаболита 3-метокситирамина, или обоих. Обычно повышение допамина или 3-метокситирамина ассоциировано с увеличением норметанефрина, что может встречаться у пациентов с SDHx-мутациями. При определении изолированного повышения допамина клинические проявления могут отсутствовать, может встречаться гипотония (сосудорасширяющий эффект допамина), тошнота и рвота (стимуляция D2-рецепторов головного мозга), диарея (стимуляция D1-рецепторов ЖКТ). Данный биохимический тип обнаруживается у пациентов с ПГ головы и шеи [54], метастатическими ФХ/ПГ (особенно SDHB- и SDHD-мутации).

Последние сведения о влиянии патогномоничных мутаций на метаболизм и канцерогенез позволяют все наследуемые формы ФХ/ПГ разделить на два “генно-фенотипических” кластера хромаффинных опухолей, что играет важнейшую роль в персональной оптимизации диагностики, лечения и последующего наблюдения.

К кластеру 1 (кластер клеточной псевдогипоксии) относятся следующие мутации генов: SDHх, FH, VHL и HIF2α, приводящие к стабилизации внутриклеточных факторов, индуцируемых гипоксией (англ. hypoxia-inducible factors, HIF) и усилению механизмов ангиогенеза (что объясняет высокую васкуляризацию опухолей данного генетического кластера), активации эритропоэза и опухолевой трансформации. Данный кластер опухолей перекликается с гипотезой О. Варбурга (1920 г.), согласно которой основной причиной возникновения раковых клеток является клеточная гипоксия, приводящая к патологически повышенному уровню поглощения глюкозы и поддержанию производства лактата опухолевой клеткой даже в присутствии кислорода. Таким образом, к кластеру 1 относят опухоли норадренергического фенотипа с преимущественно экстраадреналовой локализацией, однако встречаются изолированные ФХ (VHL-синдром). Опухоли часто мультифокальные, рецидивирующие, метастазирующие.

К кластеру 2 (кластер киназного сигнального пути) относятся мутации генов RET, NF1, TMEM127, MAX, ведущие к активации тирозинкиназных рецепторов, что в свою очередь приводит к избыточному стимулированию внутриклеточных патологических сигнальных путей, таких как PI3K-AKT-mTOR и MYC, и опухолевому росту клетки [55]. Опухоли преимущественно надпочечниковой локализации, хотя встречаются и экстраадреналовые (TMEM127-мутация), часто хорошо дифференцированные и содержат фермент фенилэтанол-N-метилтрансферазу, ответственный за превращение норэпинефрина в эпинефрин.

Спорадические ФХ по метаболическому фенотипу распределяются между этими двумя кластерами.

В качестве первого теста при подозрении на ФХ/ПГ рекомендовано определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи, 3-метокситирамина плазмы. Биохимический метод обладает самой высокой чувствительностью (97–100%), вторым этапом проводится генетическое тестирование и на основе полученных результатов – индивидуальный подбор визуализирующих методов лучевой диагностики [43, 56].

Недавно проведенные исследования позволили предположить, что 3-метокситирамин может рассматриваться не только как биохимический маркер допамин-продуцирующих опухолей [57], но и как индикатор злокачественности опухоли. У пациентов с биохимически“молчащими” опухолями определение уровня хромогранина А как универсального биомаркера нейроэндокринных опухолей является важным вспомогательным тестом [58].

Проводится преимущественно в случае лабораторного подтверждения повышенного уровня метанефринов, а также у пациентов:

Носителям генетических мутаций совместно с биохимическим тестом рекомендована КТ или МРТ всего тела с периодичностью раз в год. Выполнение КТ или МРТ всего тела особенно важно для носителей SDHx-мутаций, так как эти опухоли часто пропускаются при биохимическом тесте [59].

Хотя КТ и МРТ имеют практически одинаковую диагностическую ценность [6, 60, 61], КТ рекомендована в качестве метода первой линии [43]. МРТ предпочтительна для топической диагностики ПГ головы и шеи, метастазов, при аллергии на контрастное вещество и пациентам c абсолютными и относительными противопоказаниями к лучевой нагрузке (детский возраст, беременные, недавняя лучевая терапия) [43, 60].

При КТ ФХ/ПГ в 2/3 случаев представлены солидными образованиями, в 1/3 случаев имеют смешанную структуру, которая может быть подвержена кистозным или некротическим изменениям [62]. Неконтрастная плотность ФХ/ПГ обычно более 10 HU из-за кровоизлияний или кальцификации образования. Присутствие некротических тканей в опухоли, наоборот, понижает рентгеноконтрастную плотность. При КТ с контрастированием в неконтрастную фазу для ФХ/ПГ характерна плотность более 20 HU и через 10 мин после введения контраста уменьшается менее чем на 50% [63].

В целом чувствительность КТ для выявления ФХ варьирует от 76 до 100% [64–66], специфичность метода при дифференциальной диагностике между ФХ, аденомой и миелолипомой надпочечника – ниже 50%. В первичной диагностике ПГ/ФХ, а также при рецидиве и метастатической диссеминации опухоли чувствительность и специфичность КТ невысоки, ниже 60% (57 и 50% соответственно) [60, 67].

При проведении МРТ на T2-взвешенных изображениях ФХ/ПГ визуализируются в виде образований высокой интенсивности сигнала, в 30% умеренной или низкой плотности. ФХ/ПГ обычно достаточно хорошо накапливают контраст на основе гадолиния [68].

Чувствительность МРТ для выявления ФХ – 91–100%, специфичность варьирует от 50 до 97% [64, 68, 69]. МРТ в сравнении с КТ, согласно некоторым исследованиям, обладает большей чувствительностью в диагностике экстраадреналовых опухолей [66, 70]. Кроме того, если при биохимическом исследовании уровень метанефринов/норметанефринов повышен, а при КТ/МРТ не визуализируется патология надпочечников, то рекомендована МРТ последовательно по этажам: брюшной полости, малого таза, грудной клетки и шеи, костей (поиск метастазов).

Согласно клиническим рекомендациям, оптимальные результаты достигаются путем совмещения двух методов лучевой визуализации: анатомической (КТ, МРТ) и функциональной (ОФЭКТ, ПЭТ) [60, 71].

Биохимический фенотип опухоли, ее размер, генетическая мутация при наследственных синдромах, клинические проявления, позволяющие заподозрить генетический синдром, злокачественный потенциал опухоли, выявленной методами КТ и/или МРТ, определяют показания к проведению радионуклидной диагностики. Последняя, как правило, не показана пациентам старше 40 лет без семейного анамнеза, при небольших феохромоцитомах (менее 3 см), преимущественно секретирующих метанефрин, с отрицательными генетическими тестами [14]. Метод особенно рекомендован для исключения метастатического поражения, при больших размерах опухоли (более 6 см), при выявленной генетической мутации (особенно SDHB).

Для визуализации нейроэндокринных опухолей используются радиофармпрепараты (РФП) на основе пептидных аналогов биологических гормонов, взаимодействующие с рецепторами на поверхности опухолевой клетки (агонисты соматостатиновых рецепторов), а также меченные радиоактивным изотопом предшественники аминов, внедряющиеся в клеточный метаболизм. Современные гибридные методы молекулярной визуализации (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ, ПЭТ/МРТ) с использованием различных РФП (визуализация метаболизма катехоламинов, специфических рецепторов клеточной мембраны и транспортеров) позволяют осуществлять функционально-топическую диагностику ФХ/ПГ.

ПЭТ/КТ – основной метод диагностики/наблюдения нейроэндокринных опухолей, в частности наследственных и спорадических ФХ/ПГ. К примеру, ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) позволяет выявлять очаги с повышенным захватом глюкозы. Соответственно ПГ/ФХ с подтвержденными VHL- и SDHx-мутациями (кластер 1) показывают значительный захват 18F-ФДГ, тогда как с мутациями RET, NF1 (кластер 2) – низкий. Спорадические мутации представляют собой гетерогенную группу, в которой захват 18F-ФДГ зависит от вида мутации и вовлеченности внутриклеточных сигнальных путей.

Для топической молекулярной визуализации параганглиом и феохромоцитом используется ОФЭКТ/КТ с 123I-МЙБГ. На рис. 1 демонстрируется собственный клинический случай феохромоцитомы левого надпочечника. На рис. 2 и 3 представленные собственные клинические случаи с локализацией опухоли на шее и в мочевом пузыре (встречается редко), соответственно.

Рис. 1. Феохромоцитома левого надпо- чечника. Сцинтиграфия всего тела с 123МЙБГ. а – передне-задняя (A-P) проек- ция; б – Задне-передняя (P-A) проекция. в – МСКТ брюшной области (саггитальный срез); г – ОФЭКТ-КТ брюшной области с 123МЙБГ (саггитальный срез); д – ОФЭКТ- КТ шеи с 123МЙБГ (фронтальный срез); е – ОФЭКТ-КТ шеи с 123МЙБГ (аксиальный срез). Собственное наблюдение.

Рис. 2. Параганглиома области верхнего симпатического ганглия шеи слева с метастазами. а – МСКТ шеи (сагги- тальный срез); б – ОФЭКТ-КТ шеи с 123МЙБГ (аксиальный срез); в – ОФЭКТ-КТ шеи с 123МЙБГ (фронтальный срез); г – ОФЭКТ-КТ шеи с 123МЙБГ (саггитальный срез). Собственное наблюдение.

Рис. 3. Параганглиома с локализацией в мочевом пузыре. а – МСКТ; б – сцинтиграфия всего тела с 123МЙБГ; в – ОФЭКТ-КТ с 123МЙБГ. Собственное наблюдение.

Высока чувствительность в диагностике ФХ метода ОФЭКТ/КТ с 123I-МЙБГ, однако для экстраадреналовых ПГ он обладает низкой чувствительностью (56–75%), равно как и в выявлении метастазов, особенно при SDHx-положительных опухолях. Кроме того, некоторые лекарственные препараты: опиоиды, трициклические антидепрессанты, антигипертензивные препараты (например, лабеталол) – могут влиять на захват МЙБГ, приводя к ложноотрицательным результатам. Данный метод полезен для отбора пациентов на радионуклидную терапию с 131I-МЙБГ (Azedra).

В настоящее время 18F-ФДГ рекомендована Американским обществом эндокринологов при подозрении на метастатическую ФХ/ПГ в связи с повышенным метаболизмом глюкозы злокачественной клеткой (эффект Варбурга). Есть исследования, показывающие, что 18F-ФДГ может пропускать метастазы, особенно в сравнении с агонистами соматостатиновых рецепторов (68Ga-DOTA-SSAs).

18F-флюородеоксифенилаланин (18F-Л-ДОФА, англ. 18F-L-DOPA) – аминокислотный аналог, захватываемый транспортером аминокислот L LAT-1 и -2, чувствительность диагностики зависит от вида генетического синдрома и биохимического типа феохромоцитомы(симпатический или парасимпатический). 18F-Л-ДОФА обладает повышенной чувствительностью для пациентов с параганглиомами головы и шеи, спорадическими ФХ и симпатическими ПГ, метастатическими ФХ/ПГ вне наследуемых синдромов, SDHD-мутациями, но может пропускать другие SDHx-мутации.

Биомаркеры из группы агонистов соматостатиновых рецепторов продемонстрировали перспективные результаты: в проспективном исследовании 22 пациентов точность 68Ga-DOTA-TATE в выявлении метастазов ФХ/ПГ достигает 97,6%, тогда как информативность ПЭТ/КТ (МРТ) с 18F-ФДГ, 18F-Л-ДОФА, 18F-ДА (фтордопамин, англ. 18F-DA) – 49,2, 74,8, 77,7, 81,6% соответственно (p < 0,01).

На сегодняшний день известно, что ФХ/ПГ, относимые к кластеру 1 (псевдогипоксия), чувствительны к радиофармпрепаратам 18F-ФДГ, 18F-Л-ДОФА и 68Ga-DOTA-SSAs. Обычно SDHx-положительные опухоли проявляют повышенный захват глюкозы (эффект Варбурга), в связи с чем ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ выглядит оптимальным методом диагностики [49].

ПЭТ/КТ с 18F-Л-ДОФА достигает 100%-й чувствительности в случае спорадических ФХ, для симпатических ПГ специфичность составляет 95%. В небольшом количестве исследований сравнивались ПЭТ/КТ с 18F-Л-ДОФА и 68Ga-DOTA-SSAs, в результате 68Ga-DOTA-SSAs обладал лучшей диагностической точностью для ПГ головы и шеи, в том числе у пациентов с SDHx-мутацией, в свою очередь 18F-Л-ДОФА – для спорадических ФХ (табл. 7, 8).

Таблица 7. Принципы выбора РФП и метода молекулярной визуализации хромаффинных опухолей

Таблица 8. Рекомендованный выбор радиофармпрепарата для визуализации ФХ/ПГ в зависимости от выявленной генетической мутации и биохимического фенотипа опухоли (EANM guidelines 2012) [72]

Исследование генетических причин развития наследственных синдромов с ФХ/ПГ открыло новые возможности раннего выявления, персонализированной диагностики и лечения данной категории пациентов. Генетический “паспорт” хромаффинной опухоли позволяет подобрать индивидуально наиболее информативный алгоритм комплексной диагностики. В клинической практике биохимический фенотип опухоли, стадия, семейный анамнез и результаты рутинной лучевой диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) позволяют подобрать оптимальное исследование для молекулярной визуализации (ОФЭКТ/ПЭТ). Выявление триггерной генетической мутации, лежащей в основе этиологии ФХ/ПГ, играет ключевую роль в оптимизации плана диагностики, лечения и динамического наблюдения пациента, что в совокупности улучшает прогноз для каждого пациента индивидуально.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена при поддержке ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России, а также в интересах Общества ядерной медицины и Ассоциации эндокринных хирургов.