Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) в Российской Федерации (РФ) в 2016 г. составила 8,31 человека на 100 тыс. населения, в течение года выявлено 12194 случая [1]. Пик заболеваемости РЩЖ приходится на возраст 50–70 лет, соотношение лиц мужского и женского пола – 1:5,5. Среди женщин РЩЖ составил 3,2% (10 321 случай) всех случаев злокачественных новообразований, среди мужчин – 0,7% (1873 случая) [1].

В период с 2006 по 2016 г. заболеваемость РЩЖ выросла на 36,5% (в среднем на 3,6% в год). Наиболее очевидной причиной повышения заболеваемости в РФ, как и во всех экономически развитых странах мира, является улучшение диагностики скрытых (латентных, инциденталом) папиллярных микрокарцином (до 1 см). Рост заболеваемости РЩЖ наблюдается во всех регионах РФ, в тройку лидеров по заболеваемости РЩЖ входят Брянская область, Алтайский край и Санкт-Петербург [1]. Дополнительным фактором, влияющим на высокую заболеваемость РЩЖ, является радиационный фактор. В Брянской области это отдаленные последствия Чернобыльской аварии и, как следствие, более высокая заболеваемость среди облученных в детском и подростковом возрасте; в Алтайском крае – повышенный естественный радиационный фон (горная местность). Количество людей в РФ с диагнозом РЩЖ в анамнезе точно не известно и, по приблизительным оценкам, находится в диапазоне 250–350 тыс. человек.

Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) представлен папиллярным и фолликулярным гистологическими типоами карцином, составляющих в среднем 95% всех случаев РЩЖ [1].

ВДРЩЖ является ТТГ-зависимой карциномой. Доказано, что повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) ассоциирован с более высоким риском развития ВДРЩЖ и более агрессивным его клиническим течением, проявляющимся большей частотой распространенных стадий опухоли [2]. Длительное повышение ТТГ стимулирует рост резидуальных остатков тиреоидной ткани и опухолевых очагов, поэтому пациентам высокого и умеренного риска необходим постоянный прием левотироксина в дозе, обеспечивающей подавление секреции ТТГ гипофизом [3].

Основные эффекты ТТГ на клетки щитовидной железы [3]:

Для обеспечения высокого захвата йода остаточной тиреоидной тканью, которая в том или ином количестве всегда остается после хирургического удаления органа, а также опухолевыми клетками высокодифференцированной карциномы щитовидной железы, чаще всего сохраняющими йоднакопительную способность, необходимо обеспечить уровень ТТГ в крови более 30 мМЕ/мл [4, 5]. Традиционным методом подготовки пациентов к радиойоддиагностике (РЙД) и радиойодблации (РЙА) является эндогенная стимуляция синтеза ТТГ посредством отмены левотироксина натрия на срок 3–4 нед (у взрослых – на 4 нед, у детей – на 3 нед) [6]. При проведении эндогенной стимуляции на фоне длительной отмены тиреоидных гормонов развиваются клинические признаки гипотиреоза: брадикардия, одышка, пастозность, увеличение массы тела, снижение перистальтики кишечника (запоры), слуховая декомпенсация, ухудшение качества волос и кожи, снижение памяти и внимания, депрессия, нарушения менструального цикла у женщин, в биохимическом анализе крови дислипидемия и гиперурикемия. На фоне отеков значительно снижается функция почек, которые являются основными органами выведения радиоактивного йода из организма, что значимо увеличивает лучевую нагрузку. Степень выраженности симптомов зависит от степени повышения уровня ТТГ, наличия хронических заболеваний и прочих индивидуальных особенностей пациентов. Особенно тяжело гипотиреоз переносят пациенты пожилого возраста с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких, печени, центральной нервной системы, сахарным диабетом, избыточной массой тела. Помимо ухудшения качества жизни и трудоспособности гипотиреоз может привести к обострению хронических заболеваний и спровоцировать критическое состояние.

При проведении радиологических методов диагностики и терапии во избежание йодной блокады (за счет высокого содержания стабильного йода в крови) необходима йод-ограниченная диета в течение как минимум одной-двух недель (уровень йода в крови должен быть менее 50 мкг/мл), а также исключение как минимум за 2 мес йодконтрастных средств (при выполнении КТ) и йодсодержащих веществ (амиодарон, йодомарин, йодсодержащие биологически активные добавки, растворы йода).

В начале 1980-х гг. для экзогенной стимуляции пытались использовать ТТГ, экстрагированный из гипофиза крупного рогатого скота (10 МЕ/сут в течение 3 дней), что вызывало аллергические реакции (местное уплотнение, крапивница, анафилактический шок и пр.), при повторном использовании экстракта эффективность стимуляции снижалась по причине формирования нейтрализирующих ТТГ аутоантител [6, 7]. Попытки использования человеческого ТТГ из трупного материала также оказались небезопасными ввиду высокого риска инфицирования, в ряде случаев это приводило к развитию энцефалопатий (болезнь Крейтцфельдта–Якоба) [8].

Впервые рекомбинантный человеческий ТТГ (рч-ТТГ, тиреотропин-альфа) был получен группой японских исследователей из Университета Осака во главе с S. Watanabe в 1987 г. посредством трансформации плазмидами α- и β-субъединиц человеческого ТТГ клеточной культуры FRTL-5 яичников китайских хомячков [9]. По структуре рч-ТТГ, как и гипофизарный ТТГ, представляет собой гетеродимерный гликопротеид, состоящий из двух нековалентно связанных субъединиц: α-субъединицы из 92 аминокислотных остатков, содержащих два N-связанных сайта гликозилирования (аспарагин 52 и 78), и β-субъединицы из 118 аминокислот, содержащих одно N-связанное гликозилирование аспарагина [10]. Вариант гликозилирования рч-ТТГ отличается от гипофизарного и является оригинальной технологией производителя: рч-ТТГ, синтезированный в биореакторах, имеет гораздо более высокое содержание сиаловой кислоты, чем человеческий гипофизарный ТТГ [11, 12]. Кроме того, N-ацетилгалактозамин, присутствующий в нативном ТТГ человека в виде терминального сульфатированного олигосахарида цепи, отсутствует в рч-ТТГ. Это объясняется отсутствием N-ацетилгалактозаминтрансферазы в клетках яичника китайских хомяков, которые используются в качестве клеточной линии для производства рч-ТТГ [12, 13].

В силу вышеобозначенных молекулярных особенностей рч-ТТГ гомологичен гипофизарному ТТГ человека и обладает in vivo аналогичной биологической активностью, но является более силилированным, что замедляет клиренс [13]. Продемонстрировано, что рч-ТТГ остается в крови значительно дольше гипофизарного ТТГ, период полувыведения 0,9 мг рч-ТТГ составляет 25 ± 10 ч, в то время как гипофизарного ТТГ – менее 100 мин [12, 14].

В 1991 г. N.R. Thotakura и соавт. впервые сообщили о тестировании in vitro рекомбинантного ТТГ, синтезированного клетками яичников китайских хомяков, под действием которого повышалось образование циклического аденозинмонофосфата тиреоцитов крыс (FRTL-5 клетки), что доказывало его биологическую активность [12].

Первое клиническое исследование тиротропина-альфа (I/II фаза) было опубликовано в 1994 г. [14]. В период 1995–1997 гг. в США и Европе было проведено многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование с двойным параллельным ручным контролем (протокол исследования TSH95-0101, III фаза). В исследование было включено 229 пациентов с гистологически подтвержденным ВДРЩЖ: уровень тиреоглобулина на фоне стимуляции тиротропином-альфа достигал максимума в интервале 24–72 ч. Хорошая переносимость и сопоставимая диагностическая эффективность по результатам данного исследования позволили рекомендовать рч-ТТГ для РЙД у больных ВДРЩЖ [15].

В последующем в результате двух рандомизированных клинических исследований была подтверждена сопоставимая информативность диагностики на фоне отмены гормонов и введения рч-ТТГ [16, 17]. Клиническое исследование B.R. Haugen и соавт. (1999) включало 220 пациентов [16]. В нем сравнивались две различные схемы применения тиротропина-альфа: две инъекции с разницей в 24 ч и три инъекции с разницей в 72 ч. Различий в диагностической информативности между схемами введения выявлено не было, поэтому в инструкции рекомендована первая схема дозирования как более удобная. Эти исследования легли в основу международных рекомендаций по ведению больных ВДРЩЖ и регистрации препарата в США (1998 г.) и Европе (2003 г.). Оставались сомнения в непредвзятости авторов двух исследований ввиду того, что оба они осуществлялись при поддержке компании-производителя тиреотропина-альфа (Джензайм), но последующие исследования подтвердили отсутствие различий диагностической информативности (ТГ и сцинтиграфия всего тела) стимуляционного теста, проводимого путем отмены тиреоидных гормонов, и теста с рч-ТТГ [18].

В 2006 г. были опубликованы результаты европейского проспективного рандомизированного клинического исследования, которое продемонстрировало аналогичную эффективность первой послеоперационной радиойодтерапии (радиойодаблации) при использовании рч-ТТГ в сравнении с таковой при отмене тиреоидных гормонов [19]. Данное клиническое исследование расширило показания к использованию тиротропина-альфа (рч-ТТГ) до РЙА в Европе (2005 г.) и США (2007 г.).

При использовании рч-ТТГ при проведении РЙА на 30% снижается лучевая нагрузка на организм по сравнению с отменой тироксина [20, 21]. Причиной является то, что при кратковременном повышении ТТГ на фоне стимуляции тиреотропином-альфа, в отличие от длительного повышения ТТГ при отмене тиреоидных гормонов, не страдает функция почек. Снижение лучевой нагрузки на фоне рч-ТТГ уменьшает риск возникновения вторичных радиационно-индуцированных опухолей (лейкемии, рака слюнных желез).

В рандомизированном проспективном клиническом исследовании обнаружено, что лечебная активность 131I 50 мКи и 100 мКи одинаково эффективна при стимуляции рч-ТТГ, в том числе при наличии метастазов рака щитовидной железы в лимфатические узлы [22].

По результатам ПЭТ/КТ, на фоне стимуляции рч-ТТГ повышается захват очагами ВДРЩЖ фтор-дезоксиглюкозы [23].

С начала использования рч-ТТГ были подозрения, что в ответ на рч-ТТГ, так же как на ранее применявшийся ТТГ животного (бычий) происхождения, могут вырабатываться аутоантитела к ТТГ. Однако эти подозрения не подтвердились в клинической практике [14], в том числе и у пациентов, получавших рч-ТТГ многократно [14, 15].

До сих пор в РФ не было альтернативы эндогенной стимуляции ТТГ путем длительной отмены приема тиреоидных гормонов.

Оценить эффективность и безопасность рч-ТТГ (тиротропина-альфа) при подготовке больных высокодифференцированным раком щитовидной железы к радиойоддиагностике и радиойодтерапии.

Нами было проведено интервенционное одноцентровое проспективное выборочное неконтролируемое неослепленное исследование оценки эффективности и безопасности использования тиротропина-альфа для подготовки пациентов с ВДРЩЖ к радиойоддиагностике и послеоперационной радиойодаблации.

Для участия в исследовании пациентов отбирали по критериям включения и невключения.

Критерии включения:

Общая продолжительность исследования составила 12 мес в период с 01.07.2017 по 30.06.2018.

Обследование и подготовка пациента проводились в течение 5 дней: сначала проводился забор периферической крови на анализ базального уровня ТТГ и ТГ, сразу после этого внутримышечно два раза вводился рч-ТТГ (с разницей в 24 ч), на третий день после взятия анализа крови на ТТГ и ТГ пациенты перорально принимали 74 МБк 131I или внутривенно вводилось 150 МБк 123I с последующей сцинтиграфией всего тела через 48 или 24 ч соответственно.

Период подготовки и проведения радиойодаблации составлял от 6 до 9 дней, что было обусловлено физиологическими особенностями пациентов и достижением подпорогового уровня мощности дозы излучения от тела менее 20 мкЗв/ч согласно нормам радиационной безопасности (НРБ 99/2009).

Согласно инструкции, белый порошок тиротропина-альфа растворялся во флаконе в 1,2 мл воды для инъекций с последующим в/м введением 1,0 мл приготовленного раствора, содержащего 0,9 мг тиротропина-альфа, в ягодичную мышцу дважды через 24 ч. Заборы венозной крови из периферической (кубитальной) вены выполнялись непосредственно до введения препарата, затем через 24, 48 и 72 ч после первой инъекции тиротропина-альфа (протокол подготовки пациентов представлен в табл. 1). На третий день после контроля уровня ТТГ и ТГ в группе радиойоддиагностики пациентам внутривенно вводился 123I активностью 150 МБк или перорально 131I 74 МБк, в группе радиойодаблации 131I перорально назначалось 1100–3700 МБк 131I.

Таблица 1. Протокол подготовки пациентов к радиойоддиагностике и радиойодаблации на фоне теста с введением тиротропина-альфа

Эффективность стимуляции тиреотропином-альфа оценивалась по достигнутым уровням ТТГ, тиреоглобулина в динамике, а также по распределению и накоплению 123I /131I по данным диагностических и посттерапевтических сцинтиграфий всего тела (ОФЭКТ, ОФЭКТ/КТ).

Безопасность оценивалась по количеству и степени выраженности жалоб пациентов, изменению показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений.

Пациенты были разделены на две группы:

У всех пациентов определен уровень содержания ТТГ, ТГ исходно, далее через 24, 48, 72 и 144 ч после первой в/м инъекции тиротропина-альфа (табл. 1). Уровень ТТГ в сыворотке крови определяли хемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе 3-го поколения (Abbott ARCHITECT, США), диапазон референсных значений – 0,25–3,5 мМЕ/л. Верхний порог определения уровня ТТГ составлял 100 мМЕ/мл. Оценка уровня тиреоглобулина выполнена на автоматическом анализаторе Cobas Roche Diagnostics с использованием технологии электрохемилюминесценции; диапазон референсных значений – 1,4–78 нг/м.

Диагностические сцинтиграфии всего тела выполнялись через 48 ч после перорального приема 131I активностью 74 МБк или через 24 ч после внутривенного введения 123I активностью 150 МБк 131I. Посттерапевтические сцинтиграфии проводили через 72–96 ч после перорального приема 131I активностью 1100–3700 МБк. Режим сканирования – “все тело” (whole body scan) в переднезадней (AP) и заднепередней (PA) проекциях. При подозрении на патологическое распределение изотопа дополнительно выполнялась ОФЭКТ/КТ зоны интереса. Оборудование: ОФЭКТ/КТ Discovery NM/CT 670 (GE Healthcare, США), коллиматоры – высокоэнергетические (HEGP). Сбор данных: энергия 364 keV, окно 15–20%, матрица 1024 × 256, скорость движения стола 14 см/мин.

Во время исследования пациенты находились под наблюдением лечащего врача. Ежедневно проводился сбор жалоб, физикальный осмотр пациента, оценка уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России (№8 от 24.06.2015).

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Описательная статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы GraphPad (версия 3). Все статистические расчеты проводились с оценкой границ 95%-ных доверительных интервалов (ДИ). Для выполнения статистических расчетов использовалась программа SPSS, версия 22 (SPSS Inc., Чикаго, США).

В исследование вошло 88 пациентов (70 (79,5%) женщин и 18 (20,5%) мужчин, соотношение 4:1) в возрасте от 18 до 84 лет (средний возраст 48,5 ± 3,5 года) с гистологически подтвержденным ВДРЩЖ (папиллярный – 82%, фолликулярный – 18%) после ранее выполненной тиреоидэктомии (средний период после тиреоидэктомии 4,9 ±± 3,8 мес). На фоне экзогенной стимуляции рч-ТТГ 54 пациентам (40 (74,1%) женщинам и 14 (25,9%) мужчинам, средний возраст 46,9 ± 5,0 лет) была выполнена послеоперационная радиойодтерапия (радиойодаблация). Еще 34 пациентам (27 (79,4%) женщинам и 7 (20,6%) мужчинам, средний возраст 50,8 ± 4,9 года) на фоне экзогенной стимуляции рч-ТТГ выполнена радиойоддиагностика (табл. 2).

Таблица 2. Описание участников исследования группы радиойоддиагностики и радиойодтерапии

У всех пациентов исходно был определен уровень содержания ТТГ и ТГ в сыворотке крови. Исходно (перед введением тиротропина-альфа) секреция ТТГ была супрессирована у всех включенных в исследование пациентов. Содержание ТТГ превысило порог минимально необходимого уровня ТТГ (30 мМЕ/мл) через 24 ч после первой инъекции рч-ТТГ у 86% пациентов, через 48 ч – у всех (100%) пациентов, причем у 66 пациентов (75,1%) уровень ТТГ превышал 100 мМЕ/мл (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровня ТТГ в крови при проведении радиойоддиагностики и радиойодтерапии на фоне теста с введением тиротропина-альфа.

В группе РЙД максимальные значения уровня ТГ были достигнуты через 72 ч после первой инъекции рч-ТТГ. У 5 пациентов (14,7%) было выявлено повышение уровня ТГ более 2 нг/мл и получено сцинтиграфическое подтверждение наличия рецидива опухоли (метастатическое поражение лимфатических узлов шеи). У остальных 29 пациентов (85,3%) уровень ТГ через 72 ч был ниже 2 нг/мл, а по результатам сцинтиграфии патологического накопления изотопа (123I/131I) не зарегистрировано (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня ТГ в крови при проведении радиойоддиагностики на фоне теста с введением тиротропина-альфа при рецидиве (патология) опухоли и в его отсутствие (норма).

В группе РЙА у 21 пациента (38,8%) при контроле через 48 ч после первой инъекции рч-ТТГ был отмечено значимое увеличение уровня ТГ. Дальнейшая оценка уровня ТТГ и ТГ через 72 ч не выполнялась ввиду нахождения пациентов на “закрытом” режиме и назначения левотироксина натрия на следующий день после приема терапевтической активности 131I (рис. 3). По данным посттерапевтической сцинтиграфии в режиме “все тело” у 21 пациента с повышенным уровнем ТГ отмечено интенсивное накопление 131I: у 18 пациентов (85,7%) накопление радиофармпрепарата (РФП) визуализировалось только в ложе щитовидной железы (остатки тиреоидной ткани после операции). В остальных трех случаях дополнительно были выявлены очаги патологического накопления изотопа в лимфатических узлах шеи у 2 пациентов (11,1%) и в легких у 1 пациента (5,5%), что подозрительно на метастатическое поражение и потребовало рестадирования опухоли и коррекции терапевтической тактики.

Рис. 3. Динамика уровня ТГ при проведении радиойодаблации на фоне теста с введением тиротропина-альфа при рецидиве (патология) опухоли и в его отсутствие (норма).

После выполнения радиойодаблации на фоне рч-ТТГ пациенты находились в среднем на один день меньше на “закрытом” режиме в стационаре, чем пациенты на фоне отмены тиреоидных гормонов (2,4 против 3,5 дня соответственно). Это объясняется нормальной работой почек ввиду отсутствия гипотиреоза. Таким образом, применение рч-ТТГ позволяет снизить срок пребывания пациентов на дорогостоящей радиологической койке, уменьшить период их радиационной опасности для окружающих, а также ускорить допуск к трудовой деятельности.

В целом инъекции рч-ТТГ хорошо переносились пациентами в обеих группах вне зависимости от достигнутого в ходе стимуляции уровня ТГ в крови. Нежелательные явления были единичны, кратковременны и слабо выражены, не потребовали медикаментозной коррекции (табл. 3).

Таблица 3. Нежелательные явления после проведения экзогенной стимуляции тиротропином-альфа

Полученные результаты достоверно отражают высокую эффективность экзогенной стимуляции рч-ТТГ, целевые значения уровня ТТГ были достигнуты в 100% случаев. Вираж стимулированного тиреоглобулина коррелировал с наличием физиологического или патологического накопления РФП по данным сцинтиграфии всего тела. Учитывая кратковременное повышение ТТГ, фиксируемые нежелательные явления были выражены слабо и легко поддавались коррекции, что отражает хорошую переносимость препарата и безопасность методики.

Полученные нами данные сопоставимы с результатами мировых исследований. Экзогенная стимуляция рч-ТТГ позволила во всех случаях добиться целевого уровня ТТГ, что обеспечило необходимые условия для диагностики рецидива по уровню тиреоглобулина и результатам сцинтиграфии всего тела с радиоактивным йодом, а также для проведения радиойодаблации. Максимальный уровень ТТГ зафиксирован через 48 ч после первой инъекции тиротропина-альфа, тиреоглобулина через 72 ч.

Обращает на себя внимание, что в клинической практике у пациентов с крупными метастатическими очагами опухоли и/или большими тиреоидными остатками эндогенная стимуляция ТТГ часто замедлена, что связано с резидуальной секрецией тиреоидных гормонов. Длительная подготовка к радиойодтерапии путем отмены тиреоидных гормонов может ухудшить онкологический прогноз и утяжелить общее состояние пациентов. В подобных случаях целесообразно использовать рч-ТТГ.

На основе анализа опыта зарубежных исследований и собственного опыта нами сформированы показания к экзогенной стимуляции тиротропином-альфа.

Ограничениями исследования являются сравнительно небольшая численность клинической выборки, а также отсутствие собственной проспективной контрольной группы пациентов, которым подготовка к радиойодаблации и радиойоддиагностике выполнялась на фоне отмены тиреоидных гормонов.

Результаты нашего исследования подтверждают эффективность и безопасность применения рч-ТТГ (тиротропина-альфа) для подготовки пациентов с ВДРЩЖ к радиойоддиагностике и радиойодаблации. Наибольшей диагностической информативностью в нашем исследовании обладал уровень ТГ через 72 ч после первой инъекции рч-ТТГ. Учитывая ограниченный российский опыт применения рч-ТТГ (тиротропина-альфа), планируется продолжить клинические исследования.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена при поддержке ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Дедов И.И. – дизайн и стратегия исследования; Румянцев П.О. – разработка протокола исследования, анализ полученных данных, написание статьи; Нижегородова К.С. – проведение протокола исследования, обобщение результатов, написание статьи; Слащук К.Ю. – клиническое сопровождение пациентов, фиксация данных; Ясюченя В.С. – клиническое сопровождение пациентов; Шеремета М.С. – клиническое сопровождение пациентов; Дегтярев М.В. – проведение радиойоддиагностики и радиойодтерапии; Никанкина Л.В. – выполнение лабораторных исследований; Мельниченко Г.А. – определение стратегии исследования.

Благодарности. Авторы выражают благодарность компании АО “Санофи Джензайм” за безвозмездно предоставленный препарат.