Влияние экстратиреоидной инвазии на метастазирование при папиллярном раке щитовидной железы

Обоснование

Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) – самый часто встречающийся морфологический тип злокачественных опухолей данного органа (около 90 и 75–92% по разным источникам) [1–3]. Это вариант опухоли с относительно хорошим прогнозом и низким уровнем смертности. Несмотря на это, ПРЩЖ чаще всего распространяется лимфогенным путем, что и обусловливает высокий процент локорегионарных рецидивов [4]. Множество клинико-морфологических и молекулярно-биологических факторов влияют на прогноз ПРЩЖ, некоторые из них являются факторами риска рецидива опухоли высокой, средней или низкой степени [5]. Одним из таких факторов является экстратиреоидная инвазия (ЭТИ). ЭТИ – это выход опухоли за пределы капсулы щитовидной железы (ЩЖ). Такое распространение может быть как минимальным – с поражением окружающей жировой клетчатки и передних мышц шеи, так и более широким – поражающим трахею, структуры гортани, возвратный гортанный нерв, глотку, пищевод и магистральные сосуды [6]. Классификация ЭТИ в основном направлена на определение степени инвазии. В литературе и в рекомендациях разных обществ встречаются такие типы, как микроскопическая (не определяемая визуально) и макроскопическая (определяемая визуально, видимая глазом); минимальная или локальная (инвазия жировой клетчатки и передних мышц) и обширная или широкая (инвазия возвратного нерва, трахеи, гортани, глотки, пищевода, магистральных сосудов, подкожной клетчатки и кожи) [7–10]. Впервые на неблагоприятный прогноз у пациентов c ПРЩЖ с локальной и широкой ЭТИ обратили внимание L.B. Woolner и соавт. в 1961 г. [11]. А в 1986 г. W.M. McConahey и соавт. сообщили, что у пациентов с ПРЩЖ, у которых была обнаружена макроскопическая ЭТИ, во время операции был повышен риск местного и регионарного рецидива и отдаленных метастазов [12]. В 1988 г. B. Cady и R. Rossi выделили группу риска ПРЩЖ и предложили систему АМЕS, включающую большую инвазию капсулы ЩЖ [13]. В последних рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации ЭТИ занимает среднюю позицию в структуре факторов риска рецидива [5]. Но нужно отметить, что в той же классификации ЭТИ с выявленной мутацией BRAF^600E является фактором риска рецидива высокой степени (10–40%) [5]. Некоторые авторы отмечают роль ЭТИ как предиктора лимфогенного метастазирования, однако пока не существует единого мнения о ее влиянии на безрецидивную и общую выживаемость [14–16]. Согласно последней (8-й) редакции TNM-классификации рака щитовидной железы, наличие минимальной ЭТИ не влияет на определение стадии заболевания, однако роль ЭТИ как прогностического фактора, предиктора регионарного распространения опухоли и как фактора, определяющего тактику лечения, остается дискутабельной, и только дальнейшие исследования могут прояснить данный вопрос.

Цель

Оценить влияние экстратиреоидной инвазии в развитии регионарных и отдаленных метастазов у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы.

Методы

Дизайн исследования

Проведено одномоментное одноцентровое неконтролируемое исследование, планировалось провести детальный анализ группы пациентов с ДРЩЖ с клинической стадией сT1-4N0-1bM0-1, прошедших хирургическое лечение в ФГБУ “Российский научный центр рентгенорадиологии” Минздрава России.

Критерии соответствия

В исследование включены все пациенты независимо от пола и возраста, у которых по данным обследования (УЗИ щитовидной железы, шейных лимфатических узлов и органов брюшной полости, цитологическое исследование, КТ органов грудной клетки, остеосцинтиграфия) впервые выявлен папиллярный рак. В исследование не входили больные, которым по тяжести сопутствующих заболеваний проведение хирургического лечения противопоказано, и пациенты с другими морфологическими формами рака щитовидной железы (фолликулярным, медуллярным, низкодифференцированным, анапластическим).

Условия проведения

Исследование является моноцентровым. Оно проводилось в ФГБУ “Российский научный центр рентгенорадиологии” Минздрава России.

Продолжительность исследования

Продолжительность исследования – 7 лет, начало исследования в 2012 г.

Описание медицинского вмешательства

Больным ПРЩЖ c клиническими стадиями T1-3N0M0 проводилось хирургическое лечение в объеме стандартной тиреоидэктомии с профилактической двусторонней центральной шейной лимфодиссекцией (ЦШЛД). Границами лимфодиссекции являлись: сверху – подъязычная кость, латерально – медиальные края общих сонных артерий и брахиоцефального ствола справа, снизу – яремная вырезка, сзади – превертебральная фасция [18].

Основной исход исследования

В качестве основного исхода исследования выступала частота изменения клинического диагноза по данным послеоперационного морфологического исследования.

Анализ в подгруппах

В ходе статистической обработки результатов исследования для выявления значимости отдельных факторов в прогнозировании риска метастатического поражения лимфатических узлов участники были разделены на подгруппы по нескольким признакам: возраст (группа ≤45 лет и группа >45 лет), пол (мужской, женский), размер опухоли (группа ≤1 см и группа >1 см), мультифокальность (есть или нет), наличие фоновых заболеваний (есть или нет).

Методы регистрации исходов

Для регистрации основного исхода исследования использовалось патоморфологическое исследование послеоперационного материала. Выявление скрытых метастазов в лимфоузлах VI группы и выход опухоли за пределы капсулы щитовидной железы, приводящие к изменению клинической стадии заболевания.

Этическая экспертиза

Этическая экспертиза проводилась, протокол был одобрен на независимом этическом комитете ФГБУ “Российский научный центр рентгенорадиологии” Минздрава России (заседание №2 от 26.02.2012).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался. Методы статистического анализа данных: обработка информации осуществлялась в базе данных Microsoft Access, при помощи таблиц Microsoft Excel и программы Biostat (AnalystSoft Inc., Республика Беларусь). Для анализа количественных признаков использовался однофакторный дисперсионный анализ, а качественных – критерий χ-квадрат. Многофакторный анализ проведен в программе SPSS 20 (IBM Company, США). Переменные со значением p меньше чем 0,05 в одномерном анализе были включены в многофакторный логистический регрессионный анализ для определения отношения шансов.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В РНЦРР с 2012 г. проведено хирургическое и комбинированное лечение 243 больным по поводу впервые выявленного ПРЩЖ. ЭТИ имела место в 111 случаях, отсутствие экстратиреоидного распространения – у 122 больных. У 10 пациентов было выявлено врастание опухоли в капсулу ЩЖ без явных признаков выхода в окружающие ткани, в связи с чем из дальнейшего анализа они были исключены. Таким образом, статистической обработке подвергнуты результаты обследования и лечения 233 пациентов. Во всех случаях ПРЩЖ был подтвержден при плановом гистологическом исследовании. Стадирование проводилось согласно классификации TNM (UCCI) 2017 г., 8-я редакция. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ПРЩЖ

Среди пациентов преобладали женщины – 199 (85,4%), соотношение к мужчинам – 5,9:1. Возраст колебался от 18 до 79 лет и составил в среднем 50,7 ± 13,4 года. Несколько больше (57,5%) было пациентов 55 лет и старше. Размер опухоли колебался от 0,3 до 6,5 см (в среднем 1,37 ± 0,9 см). Размер опухоли ≤1 см имел место у 104 (44,6%), 1,1–2 см – у 97 (41,6%), 2,1–4 см – у 29 (12,5%), более 4 см – у 3 (1,3%) больных. Таким образом, у 86,2% больных максимальный размер опухоли не превышал 2 см. Мультицентрический рост зафиксирован в 69 (29,6%) случаях, поражение обеих долей – в 50 (21,6%). У подавляющего числа пациентов (n = 166, 71,2%) опухоль не имела собственной капсулы. Типичный вариант ПРЩЖ встретился у 158 (67,8%) больных, фолликулярный – у 37 (15,9%), смешанный – у 21 (9%), другие варианты – у 16 (7,3%) пациентов. 162 (69,5%) больных имели фоновые заболевания щитовидной железы: хронический аутоиммунный тиреоидит – у 122, нетоксический зоб – у 47, токсический зоб – у 5, аденомы – у 26 пациентов. На этапе предоперационного обследования у 48 (20,6%) пациентов выявлены метастазы в регионарные лимфатические узлы. У 46 из них метастазы были подтверждены после тонкоигольной аспирационной биопсии по данным цитологического исследования либо по высокому уровню тиреоглобулина в смыве из иглы. У 5 (2,2%) пациентов диагностировано метастатическое поражение отдаленных органов.

Всем пациентам выполнялась тиреоидэктомия (ТЭ) и ЦШЛД (VI уровень), которая в 185 (79,4%) случаях носила профилактический характер. У 48 больных с клинически и морфологически подтвержденными метастазами в 37 (15,9%) случаях выполнена односторонняя фасциально-футлярная шейная лимфодиссекция (II–V уровни), в 7 (14,6%) случаях лимфодиссекция была двусторонней, в 4 (1,7%) случаях произведена лечебная ЦШЛД, 13 (27,1%) пациентам в связи с наличием структурно измененных лимфатических узлов по данным КТ дополнительно проводилось удаление клетчатки верхнего отдела средостения. Данные об операциях представлены в табл. 2. Наличие ЭТИ оценивалось макроскопически интраоперационно и обязательно подтверждалось при плановом гистологическом исследовании.

Таблица 2. Объемы хирургических вмешательств у 233 пациентов

* ВМЛД – верхнемедиастинальная лимфодиссекция.

Основные результаты исследования

Как было показано выше, прорастание капсулы щитовидной железы выявлено у 111 (47,6%) больных. Макроскопическая инвазия, визуализированная интраоперационно, имела место в 19 (8,2%) случаях, у остальных 92 (39,5%) пациентов экстратиреоидное распространение зафиксировано только микроскопически. В 122 (52,4%) случаях признаков ЭТИ не выявлено. Распределение характеристик пациентов в зависимости от наличия экстратиреоидного распространения представлено в табл. 3.

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов в зависимости от наличия ЭТИ

Как видно из представленных данных, наличие экстратиреоидного распространения достоверно чаще встречалось при неинкапсулированных опухолях (р = 0,000, χ² = 15,122), при увеличении размера первичной карциномы (р = 0,026, χ² = 7,293) и было четко ассоциировано с наличием регионарных метастазов (р = 0,000, χ² = 21,342). Размер первичной опухоли у пациентов с ЭТИ был значимо больше, чем в группе без экстратиреоидного распространения (1,6 ± 1,1 см против 1,2 ± 0,6 см, р = 0,000). Все пациенты с отдаленными метастазами имели ЭТИ и регионарные метастазы. Прорастание капсулы ЩЖ не зависело от пола, возраста пациентов, количества фокусов опухоли и не отличалось при типичном или фолликулярном варианте папиллярного рака. Однако у мужчин ЭТИ встречалась существенно чаще, чем у женщин, и отсутствие различий связано, вероятно, с малочисленностью мужской группы. Среди пациентов без ЭТИ лимфогенные метастазы выявлены в 35,8%, при наличии ЭТИ – в 62,2% случаев. Следует отметить, что в группе микроскопического экстратиреоидного распространения (n = 92) поражение регионарных лимфатических узлов имело место у 52 (56,5%), органные метастазы – у 1 (1,1%) больного. Среди 19 пациентов с макроскопической ЭТИ лимфогенные метастазы выявлены в 18 (94,7%) и отдаленные – в 4 (21%) случаях. Таким образом, прослеживается довольно четкая тенденция в виде увеличения частоты регионарного и отдаленного метастазирования в зависимости от степени вовлечения анатомической капсулы ЩЖ. Фоновые заболевания, в частности наиболее часто присутствующий хронический аутоиммунный тиреоидит, встречались одинаково часто в группах с и без ЭТИ.

Как было показано выше, среди 233 пациентов клиническая стадия N0 имелась в 185 и N1 – в 48 случаях. После профилактической ЦШЛД при гистологическом исследовании метастазы в VI группе лимфатических узлов выявлены у 61 (33%) больного, ЭТИ в этой группе зафиксирована в 76 (41%) случаях. При наличии прорастания капсулы ЩЖ скрытые метастазы в центральных лимфатических узлах выявлены у 35 (46,1%) больных, при отсутствии экстратиреоидного распространения – у 26 (23,9%), что достоверно чаще (р = 0,003, χ² = 9,006). При многофакторном анализе прорастание капсулы ЩЖ явилось наиболее значимым фактором, отвечающим за развитие скрытых метастазов в центральной зоне (р = 0,001, ОШ 3,422, 95% ДИ 1,665–7,031). В группе пациентов с клинически определяемыми метастазами (n = 48) экстратиреоидное распространение опухоли выявлено в 35 (72,9%) случаях, что достоверно чаще, чем в группе с клинической стадией N0 (р = 0,000, χ² = 14,235).

Дополнительные результаты исследования

Интересен факт, что среди 10 пациентов, не вошедших в исследование, с врастанием опухоли в анатомическую капсулу ЩЖ, но без выхода за ее пределы, регионарные метастазы выявлялись существенно чаще, чем в группе без ЭТИ (60% против 35,8%). Однако малочисленность данной группы пока не позволяет судить о значении данного факта. Следует отметить, что интерпретация интраоперационной макроскопической картины достаточно субъективна, так, из 26 пациентов с визуальным прорастанием капсулы ЩЖ у 7 (26,9%) наличие ЭТИ при гистологическом исследовании не подтвердилось. При анализе первичных гистологических заключений группы из 106 пациентов, оперированных в РНЦРР повторно, по поводу регионарного рецидива, частота ЭТИ составила 64,2%, что дополнительно свидетельствует о значительном влиянии экстратиреоидного распространения в развитии метастазов при ПРЩЖ.

Нежелательные явления

Нежелательные явления не наблюдались.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Таким образом, неинкапсулированный вариант карциномы, размер опухоли 1 см и более достоверно повышают частоту ЭТИ и ассоциируются с высоким риском в первую очередь регионарного метастазирования. Учитывая высокую вероятность лимфогенных метастазов, при наличии или подозрении на ЭТИ оправданы более агрессивные подходы к лечению, а именно выполнение ТЭ и ЦШЛД и проведение радиойодтерапии.

Обсуждение основного результата исследования

Вопросы хирургического лечения ранних стадий ПРЩЖ остаются дискутабельными. На протяжении многих лет, согласно рекомендациям многочисленных организаций (NCCN, Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА), Европейский консенсус 2006 г.), ТЭ являлась основным объемом хирургического вмешательства при ПРЩЖ, особенно при размере карциномы более 1 см. В системе ТNM (UCCI) 2003, 2010 гг. (6-я и 7-я редакции) любая опухоль с минимальным выходом за пределы капсулы ЩЖ трактовалась как Т3 и у пациентов старше 45 лет соответствовала III стадии заболевания. Наличие ЭТИ в рекомендациях АТА 2009 г. требовало выполнения ТЭ и ЦШЛД. В 8-м издании системы ТNM (UCCI) 2017 г. значение ЭТИ существенно пересмотрено, наличие локального экстратиреоидного распространения не влияет на категорию Т и она кодируется исходя из размера опухоли. Только широкая инвазия передних мышц шеи обозначается как Т3, однако критерии глубины их поражения отсутствуют. Причиной изменений классификации явились высокие цифры выживаемости при наличии локальной ЭТИ, которые практически не отличались от Т1-2. Впоследствии рекомендации были пересмотрены, и в последних из них (NCCN с 2017 г., АТА 2015 г.) при опухолях, ограниченных ЩЖ, отсутствии регионарных и отдаленных метастазов, а также других факторов неблагоприятного прогноза допускается выполнение гемитиреоидэктомии. К сожалению, не все факторы прогноза можно учесть до операции. Часть из них, такие как неблагоприятный вариант карциномы, наличие ЭТИ, ангиолимфатической инвазии, скрытых метастазов в лимфатических узлах, выявляются только при плановом гистологическом исследовании, что может служить причиной тактических ошибок при выборе первичного объема хирургического лечения и последующих рецидивов. В большинстве случаев наличие локальной ЭТИ является находкой морфологов. Так, согласно нашим данным, у больных с размером опухоли ≤1 см, что соответствует микрокарциноме, прорастание капсулы ЩЖ выявляется в 38,5% случаев, доля регионарного метастазирования составляет 36,5%, причем частота скрытых метастазов, не обнаруженных на этапе предоперационной диагностики при УЗИ и КТ, достигает 25%. При увеличении степени экстратиреоидного распространения от микроскопической к макроскопической частота регионарных метастазов растет, а при широкой инвазии выявляются отдаленные метастазы.

Ограничения исследования

Из-за небольшой выборки группы мужчин и агрессивных форм папиллярного рака щитовидной железы не представляется возможным статистически достоверно оценить значимость данных факторов.

Заключение

Таким образом, учитывая высокую вероятность лимфогенных метастазов при наличии ЭТИ (даже при отсутствии клинико-инструментальных данных о поражении лимфатических узлов) оправдан более агрессивный подход к лечению, а именно выполнение тиреоидэктомии и профилактической центральной лимфодиссекции. В клинической практике следует максимально скрупулезно оценивать взаимоотношение опухоли и анатомической капсулы ЩЖ и, при выявлении или подозрении на экстратиреоидное распространение опухоли, проводить соответствующее радикальное лечение.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовом обеспечении ФГБУ “Российский научный центр рентгенорадиологии” Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.