Особенности метаболизма триптофана у больных раком легких

Актуальность. Рак легких (РЛ) является основной причиной смертности от онкопатологии во всем мире. Около 80% РЛ классифицируется как немелкоклеточный РЛ (НМРЛ). Учитывая высокую заболеваемость метастатическим НМРЛ и неэффективность используемых методов его терапии, идет активный научный поиск новых подходов к лечению. Новым обнадеживающим методом терапии является применение ингибиторов контрольных точек иммунитета или check-point ингибиторов. Контрольные точки или check-point белки представлены на иммунных клетках, а их стимуляция подавляет иммунитет, в том числе и противоопухолевый. Метаболическое микроокружение опухоли характеризуется дефицитом триптофана и повышением содержания иммуносупрессивных катаболитов данной аминокислоты. Целью нашей работы явилось изучение содержания различных метаболитов триптофанового обмена в сыворотке крови и кале здоровых доноров и у пациентов с РЛ, а также оценка изменения содержания триптофановых метаболитов в кале до и после проведения иммунотерапии ингибиторами PD-1/PD-L1.

Материалы и методы. В группу исследования вошли 100 здоровых и 100 больных НМРЛ, 20 пациентам проводилась иммунотерапия ингибиторами PD-1/PD-L1. Количественный анализ метаболитов триптофана в сыворотке крови и кале проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим определением. РЕЗУЛЬТАТЫ. В кале больных РЛ повышено содержание индола и индол-3-ацетата. В плазме крови у пациентов с РЛ происходит статистически значимое снижение содержания триптофана, индол-3-ацетата, индол-3-пропионата и индол-3-лактата, серотонина, ксантуреновой кислоты и триптамина. При этом уровень хинолиновой кислоты и 5-гидроксииндолацетата у больных с РЛ в плазме крови повышены. После проведения иммунотерапии РЛ с использованием ингибиторов PD-1/PD-L1 содержание триптофана в кале значимо увеличивалась. В плазме крови на фоне проведения иммунотерапии ингибиторами PD-1/PD-L1 наблюдалось статистически значимое повышение хинолиновой кислоты и снижение серотонина.

Заключение. Нами установлено, что у больных РЛ происходит изменение метаболизма триптофана по всем трем основным путям катаболизма. Ожидаемо получено снижение триптофана в сыворотке крови у больных РЛ, при этом в кале данной группы больных содержание триптофана не изменяется, что подтверждает гипотезу о том, что рак — это «ловушка» триптофана и именно повышенное потребление триптофана из плазмы крови обуславливает его низкую концентрацию в ней. При РЛ метаболическая активность микробиоты изменяется. Например, отмечается повышение продукции индола и индол-3-ацетата в кишечнике, но при этом концентрация индол-3-ацетата в сыворотке крови у больных РЛ снижена, а уровень хинолиновой кислоты повышен, что может свидетельствовать об активном превращении индол-3-ацетата в хинолиновую кислоту у данной группы наблюдения. Проведение иммунотерапии PD-1/PD-L1 ингибиторами повышает продукцию триптофана микробиотой кишечника. При этом в сыворотке крови увеличивается уровень хинолиновой кислоты и снижается концентрация серотонина.