Роль метаболитов триптофана в развитии аутореактивности

Актуальность. С каждым годом распространенность аутоиммунных заболеваний в мире неуклонно растет. Этиология и патогенез аутоиммунных заболеваний крайне сложные и во многом остаются неясными. Тем не менее все больше данных исследований последних лет указывает на критическую роль микроорганизмов в формировании нормального иммунного ответа и аутоиммунных реакций в организме хозяина. При этом одна из ведущих ролей отводится кишечной микробиоте, представленной триллионами микробов, образующих широкий спектр сигнальных и иммуннорегуляторных метаболитов. Формируя сложную взаимозависимую систему «хозяин-микробиота», симбиотические бактерии во многом определяют развитие и функционирование иммунных клеток человека.

Материалы и методы. Проведен анализ литературных данных за последние 5 лет в базе PubMed с использованием реферативной программы Mendeley – Reference Management Software. РЕЗУЛЬТАТЫ. У людей с различными аутоиммунными заболеваниями прослеживается тенденция к снижению биомассы и таксономического разнообразия микроорганизмов кишечника, метаболиты которых обладают иммуномодулирующими свойствами как, например, метаболиты триптофана. Все метаболиты триптофана являются сигнальными молекулами. Большинство из них оказывают свои эффекты AhR-зависимым (AhR — арилгидрокарбоновые рецепторы). AhR в большом количестве представлены в энтероцитах и в иммунных клетках. Установлено, что эффекты, опосредованные активацией AhR, вносят значительный вклад в поддержание целостности кишечного барьера, тем самым способствуя развитию иммунотолерантности. В качестве лигандов AhR выступают как эндогенные (кинуренин, кинуреновая и ксантуреновая кислоты и др.), так и микробные метаболиты триптофана (индол и его производные, а также триптамин). После активации AhR с лигандом транслоцируется в ядро и активирует экспрессию генов, ответственных за синтез интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-6 и ИЛ-22, а также важнейших ферментов кинуренинового пути — индоламин-2,3-диоксигеназы и триптофан-2,3-диоксигеназы, косвенно регулируя отношения между комменсальной микробиотой и хозяином. Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+), который образуется из триптофана, является модулятором иммуно-метаболических взаимосвязей. НАД+ участвует в модификации белков и сигнальных молекул, в том числе выступая в качестве кофермента CD38, который гиперэкспрессируется при системных аутоиммунных заболеваниях в Т-лимфоцитах и натуральных киллерных клетках. Через белок-фермент CD38 осуществляется регуляция внутриклеточной концентрации кальция и иммунных клеток.

Заключение. Все метаболиты триптофанового обмена являются сигнальными молекулами и вовлечены как в регуляцию quorum sensing (QS) в микробиотической экосистеме кишечника, так и в регуляцию метаболизма и работы иммунной системы организма человека. Множество работ демонстрируют, что именно нарушение метаболического звена кинуренинового обмена триптофана является одним из ключевых механизмов аутоиммунных провокаций.