Роль иммуногистохимического анализа в повышении точности диагностики нейроэндокринных опухолей гипофиза

ОБОСНОВАНИЕ. Современная клиническая классификация и принципы лечения опухолей гипофиза в целом отталкиваются от анализа уровней гормонов в плазме крови. Однако такой подход не учитывает особенности гетерогенных и плюригормональных опухолей, представляющих значительные диагностические трудности. Иммуногистохимический анализ (ИГХ) является важным инструментом для изучения молекулярных особенностей удаленной опухоли, позволяя выявлять характеристики, неочевидные при стандартных биохимических тестах и клинической оценке.

ЦЕЛЬ. Изучение гетерогенности опухолей гипофиза и коэкспрессии гормонов путем сравнительного анализа клинико-гормональных и иммуногистохимических данных для оптимизации диагностики и классификации нейроэндокринных опухолей (НЭО) гипофиза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включены 10 образцов опухолей гипофиза. Проведен комплексный иммуногистохимический анализ, направленный на изучение экспрессии транскрипционных факторов и гипофизарных гормонов с целью выявления гетерогенности опухолей и возможной коэкспрессии гормонов.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Анализ подтвердил наличие выраженной гетерогенности опухолей гипофиза, а также выявил случаи коэкспрессии гормонов в отдельных опухолях, которые могут оставаться незамеченными при изучении только клинических данных и результатов анализа крови пациента или при отсутствии ИГХ-исследования, на выявление всех основных гормонов и факторов транскрипции в тканях гипофиза. В ходе нашего исследования мы выявили гетерогенность в образцах опухолей гипофиза на уровне экспрессии транскрипционных факторов и гормонов. Например, в двух гормонально-активных кортикотропиномах, помимо экспрессии стандартных ИГХ маркеров, была обнаружена экспрессия GH и PIT1, тогда как в соматотропиномах выявлена отчетливая экспрессия SF1, транскрипционного фактора, высокоспецифичного для гонадотропных клеток. Кроме того, нами зафиксированы признаки гетерогенности в гормонально-неактивных опухолях гипофиза, таких как молчащие гонадотропиномы, в которых была выявлена экспрессия как SF1, так и TPIT.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Результаты исследования подтвердили выраженную гетерогенность опухолей гипофиза и наличие экспрессии гормонов методом ИГХ-окрашивания, что свидетельствует о сложности их диагностики при использовании только клинико-гормональных методов. Комплексный иммуногистохимический анализ играет ключевую роль в точной классификации этих опухолей, что может способствовать совершенствованию диагностических и терапевтических подходов.

1. Stefàno E, De Castro F. An Overview of Altered Pathways Associated with Sensitivity to Platinum-Based Chemotherapy in Neuroendocrine Tumors: Strengths and Prospects. 2024;25(16)

2. White BE, Rous B, Chandrakumaran K, Wong K, Bouvier C, Van Hemelrijck M, et al. Incidence and survival of neuroendocrine neoplasia in England 1995-2018: A retrospective, population-based study. The Lancet regional health Europe. 2022;23:100510 doi: https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100510

3. Oronsky B, Ma PC, Morgensztern D, Carter CA. Nothing But NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991-1002 doi: https://doi.org/10.1016/j.neo.2017.09.002

4. Asa SL, Mete O. Overview of the 2022 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocr Pathol. 2022;33(1):6-26. doi: https://doi.org/10.1007/s12022-022-09703-7

5. Dottermusch M, Ryba A, Ricklefs FL, Flitsch J, Schmid S, Glatzel M, et al. Pituitary neuroendocrine tumors with PIT1/SF1 co-expression show distinct clinicopathological and molecular features. Acta Neuropathologica. 2024;147(1):16 doi: https://doi.org/10.1007/s00401-024-02686-1

6. Xu J, Zhang S, Su W, Yang J, Yang L, Li X. Association between transcription factors expression and growth patterns of nonfunctioning pituitary adenomas. Scientific Reports. 2025;15(1):601

7. Cheok SK, Ruzevick J, Briggs RG, Cote DJ, Shah I, Gomez D, et al. A contemporary, multiinstitutional analysis of transcription factor lineage in pituitary adenomas: comparative study of neuroimaging, histopathology, and clinical outcomes. Journal of neurosurgery. 2025:1-9

8. Harris J, Gouhier A, Drouin J. Mechanisms in endocrinology: Pioneer transcription factors in pituitary development and tumorigenesis. European journal of endocrinology. 2021;184(1):R1-R15. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-20-0866

9. Asaad W, Utkina M, Shcherbakova A, Popov S, Melnichenko G, Mokrysheva N. scRNA sequencing technology for PitNET studies. Frontiers in Endocrinology. 2024; 15

10. Zhang S, Cui Y, Ma X, Yong J, Yan L, Yang M, et al. Single-cell transcriptomics identifies divergent developmental lineage trajectories during human pituitary development. Nature Communications. 2020;11(1):5275. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19012-4

11. Zhang Q, Yao B, Long X, Chen Z, He M, Wu Y, et al. Single-cell sequencing identifies differentiation-related markers for molecular classification and recurrence prediction of PitNET. Cell reports Medicine. 2023;4(2):100934. doi: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.100934

12. Asa SL, Puy LA, Lew AM, Sundmark VC, Elsholtz HP. Cell type-specific expression of the pituitary transcription activator pit-1 in the human pituitary and pituitary adenomas. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1993;77(5):1275-80. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.77.5.8077321

13. Tebani A, Jotanovic J, Hekmati N, Sivertsson Å, Gudjonsson O, Edén Engström B, et al. Annotation of pituitary neuroendocrine tumors with genome-wide expression analysis. 2021;9(1):181.

14. Asa SL, Bamberger AM, Cao B, Wong M, Parker KL, Ezzat S. The transcription activator steroidogenic factor-1 is preferentially expressed in the human pituitary gonadotroph. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Acta Neuropathol Commun. 1996;81(6):2165-70. doi: https://doi.org/10.1186/s40478-021-01284-6

15. Zhao L, Bakke M, Krimkevich Y, Cushman LJ, Parlow AF, Camper SA, et al. Steroidogenic factor 1 (SF1) is essential for pituitary gonadotrope function. Development (Cambridge, England). 2001;128(2):147-154. doi: https://doi.org/10.1242/dev.128.2.147

16. Lamolet B, Pulichino AM, Lamonerie T, Gauthier Y, Brue T, Enjalbert A, et al. A pituitary cell-restricted T box factor, Tpit, activates POMC transcription in cooperation with Pitx homeoproteins. Cell. 2001;104(6):849-59. doi: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(01)00282-3

17. Pulichino AM, Vallette-Kasic S, Tsai JP, Couture C, Gauthier Y, Drouin J. Tpit determines alternate fates during pituitary cell differentiation. Genes & development. 2003;17(6):738-47. doi: https://doi.org/10.1101/gad.1065703

18. Bertagna X, Guignat L, Groussin L, Bertherat J. Cushing’s disease. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;23(5):607-23

19. Sathyakumar R, Chacko G. Newer Concepts in the Classification of Pituitary Adenomas. Neurology India. 2020;68(Suppl 1). doi: https://doi.org/10.4103/0028-3886.287667

20. Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocrine pathology. 2017;28(3):228-43. doi: https://doi.org/10.1007/s12022-017-9498-z

21. Dai C, Kang J, Liu X, Yao Y, Wang H, Wang R. How to Classify and Define Pituitary Tumors: Recent Advances and Current Controversies. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:604644. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.604644

22. Shi R, Wan X, Yan Z, Tan Z, Liu X, Lei T. Clinicopathological characteristics of Plurihormonal pituitary adenoma. Frontiers in Surgery. 2022;9:826720. doi: https://doi.org/10.3389/fsurg.2022.826720

23. Shou-se W. Immunopathological Study of Plurihormonal Pituitary Adenomas. Clinical neurosurgery. 2008

24. Asuzu DT, Alvarez R, Fletcher PA, Mandal D, Johnson K, Wu W, et al. Pituitary adenomas evade apoptosis via noxa deregulation in Cushing’s disease. Cell reports. 2022;40(8):111223. doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111223

25. Zhan X, Long Y. Exploration of molecular network variations in different subtypes of human non-functional pituitary adenomas. Frontiers in Endocrinology. 2016;7:13. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2016.00013

26. Zhan X, Desiderio DM. Nitroproteins from a human pituitary adenoma tissue discovered with a nitrotyrosine affinity column and tandem mass spectrometry. Analytical biochemistry. 2006;354(2):279-89. doi: https://doi.org/10.1016/j.ab.2006.05.024

27. Beranova-Giorgianni S, Zhao Y, Desiderio DM, Giorgianni F. Phosphoproteomic analysis of the human pituitary. Pituitary. 2006;9:109-20. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-006-8916-x

28. Moreno CS, Evans C-O, Zhan X, Okor M, Desiderio DM, Oyesiku NM. Novel molecular signaling and classification of human clinically nonfunctional pituitary adenomas identified by gene expression profiling and proteomic analyses. Cancer research. 2005;65(22):10214-22. doi: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-0884

29. Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocrine pathology. 2017;28(3):228-43. doi: https://doi.org/10.1007/s12022-017-9498-z

30. Amir J, Guiot MC, Garfield N. Plurihormonal pituitary adenoma cosecreting ACTH and GH: a rare cause of Cushing’s disease. BMJ case reports. 2022;15(11). doi: https://doi.org/10.1136/bcr-2022-251451

31. Cooper O, Ben-Shlomo A, Bonert V, Bannykh S, Mirocha J, Melmed S. Silent corticogonadotroph adenomas: clinical and cellular characteristics and long-term outcomes. Hormones & cancer. 2010;1(2):80-92. doi: https://doi.org/10.1007/s12672-010-0014-x