МРТ без контрастного усиления — высокоточный метод визуализации инсулиномы

Введение

Длительное время компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства (КТ¹) с контрастным усилением (к/у) является методом первого ряда при топическом поиске инсулин-продуцирующей опухоли поджелудочной железы (ПЖ) наравне с абдоминальным УЗИ² [1–4]. Согласно данным систематического обзора 2014 г. [5], включавшего анализ 86 литературных источников, чувствительность КТ в диагностике инсулиномы составляет от 2 до 95,3%. Однако в подавляющем большинстве исследований данный показатель не превышает 70%. В более позднем исследовании Zhu L et al. [6] показана высокая диагностическая точность двухфазной КТ: чувствительность (Se) — 88,1%, специфичность (Sp) — 85,7%, прогностическая ценность положительного результата (PPV) — 91,1%, прогностическая ценность отрицательного результата (NPV) — 91,5%, площадь под ROC-кривой (AUC) — 93,9%. При этом совмещение двухфазной КТ с перфузией ПЖ позволило увеличить Se до 94,6%, Sp — до 94,7%, PPV — до 96,7%, NPV — до 91,5%, AUC — до 99,9%. Li XZ et al. [7] показана большая чувствительность двухэнергетической спектральной КТ (95,7%) по сравнению с мультиспиральной КТ (68,8%). По данным Fu J et al. [2], чувствительность и точность мультиспиральной КТ (68,5 и 58,3% соответственно) значимо уступают аналогичным показателям КТ-ангиографии (94,4 и 90,7% соответственно). Более того, в исследовании Song Р. et al. (2020 г.) [8] чувствительность метода увеличивалась с 57,1 до 100% после внутриартериального введения контрастного вещества. Тем не менее последний метаанализ 2021 г. [9], включавший 19 исследований и 708 случаев инсулиномы, не подтвердил высокую Se и Sp метода в выявлении опухоли (54%, 95% ДИ [35%; 72%] и 75%, 95% ДИ [ 54%; 88%] соответственно).

По мере увеличения доступности магнитно-резонансной томографии (МРТ) стало появляться все больше исследований, доказывающих высокую диагностическую чувствительность метода (80–100%) [8][10–14], в том числе в режиме диффузионно-взвешенных изображений (DWI; 92,4%), с оценкой коэффициента диффузии (ADC — Apparent Diffusion Coefficient) (рис. 1) [15].

В работе Zhu L et al. выявлены значимые преимущества МРТ без к/у (AUC до 95,6%) по сравнению как с КТ с к/у (AUC до 73,8%), так и КТ-перфузией (AUC до 90,3%) [16]. Преимущества МРТ по сравнению с КТ подтверждены и другими исследованиями [17][18]. Однако, по данным метаанализа от 2021 г. [9], Se и Sp МРТ сопоставимы с таковыми КТ (54 и 65% соответственно).

Таким образом, согласно литературным источникам, имеются противоречивые результаты относительно диагностической точности МРТ без к/у и КТ с к/у при инсулиноме. Более того, полноценные исследования, которые анализируют факторы, влияющие на получение ложноотрицательных (ЛО) результатов, по данным этих методов, не проводились. При этом предполагается, что в зависимости от размеров, локализации и структуры инсулиномы, визуализация c помощью разных методов лучевой диагностики может быть вариабельна. Однако в опубликованных работах [10][19–22] включены небольшие выборки пациентов или оцениваются лишь отдельные параметры визуализации опухоли.

ЦЕЛЬ

Оценка операционных характеристик МРТ без к/у при визуализации инсулиномы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

Набор пациентов проводился на основании следующих критериев включения: мужской или женский пол; возраст — 18 лет и старше; проведенные в «НМИЦ эндокринологии» МРТ без к/у и КТ с к/у³ в связи с подозрением на НДГ (коды МКБ: Е16.1, Е16.2), а при гиперинсулинемическом варианте НДГ и отрицательном результате КТ — другие референсные методы (УЗИ и/или артериально-стимулированный венозный забор крови) или артериально-стимулированный венозный забор крови (АСЗК)).

Критериев исключения не было.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом «НМИЦ эндокринологии» (протокол №1 от 27.01.2016 г.).

Источник случаев: пациенты, проходившие обследование в «НМИЦ эндокринологии» в период с 2015 по 2022 гг. (в 2015 г. установлены аппараты МРТ и КТ, на которых проводились исследования, описанные в работе⁴). Использован сплошной способ формирования выборки с включением пациентов с доступной медицинской документацией.

Дизайн исследования

Выполнены два исследования:

1)оценка операционных характеристик МРТ без к/у по отношению к референсному методу: одноцентровое, одномоментное, одновыборочное исследование;

2)оценка факторов, ассоциированных с получением ЛО результатов МРТ без к/у и КТ; сравнительный анализ топографических и патоморфологических/иммуногистохимических характеристик инсулиномы: одноцентровое, одномоментное, одновыборочное сравнительное исследование.

Методы исследования

Диагноз

Диагноз НДГ и инсулиномы устанавливался в соответствии с критериями клинических рекомендаций Endocrine Society по НДГ [23], а также российских клинических рекомендаций по нейроэндокринным опухолям (НЭО) [24] на основании выявления гиперинсулинемической гипогликемии в ходе лабораторного обследования и подтверждения наличия опухоли ПЖ. При наличии нескольких опухолей в дальнейших расчетах учитывалось только одно образование с наименьшим размером, по данным положительного референсного метода.

МРТ

МРТ без к/у проводилась на аппарате c напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла «Optima MR450w» в Т1-, Т2- и диффузионно-взвешенных последовательностях по стандартной методике. Наиболее часто инсулинома, по данным МРТ без к/у, определялась как гипоинтенсивное на Т1-взвешенных изображениях, гиперинтенсивное на Т2-взвешенных изображениях и гиперинтенсивное на DWI образование. У всех пациентов проводилась оценка размеров, формы, контуров, структуры (на Т1-, Т2-, диффузионно-взвешенных изображениях), ADC, локализации в пределах ПЖ, интенсивности на Т2-взвешенном изображении; структуры паренхимы ПЖ в том отделе, где выявлена опухоль.

КТ

Выполнялась в качестве основного метода диагностики инсулиномы. Мультиспиральная КТ проводилась на аппарате «Optima СТ660»; введение контрастного вещества (Йомерон 400, 100 мл) выполнялось по стандартной методике. Наиболее часто инсулинома, по данным КТ, определялась как гиперконтрастное образование в артериальную фазу, изоденсное по отношению к паренхиме в остальные фазы контрастного усиления. У всех пациентов проводилась оценка размеров, формы, контуров, структуры, локализации в пределах ПЖ; структуры паренхимы ПЖ в том отделе, где выявлена опухоль, плотности паренхимы ПЖ в нативную фазу, плотности инсулиномы в нативную, артериальную, венозную, отсроченную фазы.

УЗИ

Выполнялось пациентам с отрицательным результатом КТ в качестве дополнительного метода диагностики инсулиномы. Исследование выполнялось после ночного голодания в течение комфортного для пациента времени (с учетом риска развития гипогликемий). Пациентам с ожирением и выраженным метеоризмом рекомендовалось в течение 2–3 дней до исследования соблюдение диеты, бедной клетчаткой, исключение из пищи продуктов, усиливающих газообразование в кишечнике, прием панкреатина и ветрогонного средства. Также перед исследованием таким больным рекомендовался прием 500–1000 мл воды без газа. Исследование ПЖ проводилось в положении пациента лежа на спине (при необходимости — на левом или правом боку) на высоте форсированного вдоха. Исследование васкуляризации инсулиномы проводилось при помощи цветовой и энергетической допплерографии. Инсулинома, по данным УЗИ, определялась как гипоэхогенное или изоэхогенное образование округлой или овальной формы, как правило, с четкими контурами, с вариабельной васкуляризацией и структурой.

АСЗК

Выполнялся пациентам с отрицательными результатами КТ и УЗИ в качестве дополнительного метода диагностики инсулиномы. Исследование проводилось на фоне отмены нефротоксических препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, аминогликозиды, амфотерицин В, циклоспорин А, препараты на основе платины, сульфаниламиды) и диуретиков за 2 дня до исследования. Исследования проводились на фоне адекватной гидратации пациентов (пероральный прием жидкости, при повышенном риске контраст-индуцированной нефропатии — внутривенная инфузия физиологического раствора). Пациентам из групп риска (возраст более 75 лет; острая почечная недостаточность, заболевания почек, трансплантация почек, операции на почках, отек легких в анамнезе; гематокрит <39% у мужчин и <36% у женщин; прием нефротоксических препаратов; СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) проводился контрольный биохимический анализ крови (креатинин) после исследований. Кроме того, всем больным на следующий день после проведения исследования выполнялся общий анализ крови.

После пункции бедренной вены по обычной методике катетер проводился в нижнюю полую вену, а затем устанавливался в правую печеночную вену. Далее пунктировалась бедренная артерия, и катетер через аорту вводился в чревный ствол, а затем и в верхнюю брыжеечную артерию. Далее выполнялась целиакография и верхняя мезентерикография. Для селективной стимуляции различных отделов поджелудочной железы катетер в произвольном порядке проводился в следующие точки: правую печеночную и желудочно-двенадцатиперстную артерии, проксимальный и дистальный отделы селезеночной и верхнюю брыжеечную артерии. Для проведения исследования 2,0 мл 10-процентного раствора глюконата кальция разводится в 23 мл физиологического раствора (общий объем — 25 мл), который при стимуляции вводится в артерию болюсно по 5 мл, что составляет 3,6 мг кальция в болюсе. Забор крови из правой печеночной вены осуществлялся через одну, две и три минуты. Минимальное время между стимуляциями различных артериальных бассейнов — не менее 5−10 минут после взятия последней пробы крови при предыдущей стимуляции. При классическом анатомическом варианте строения артериального русла желудочно-двенадцатиперстная артерия участвует в кровоснабжении головки и частично — крючковидного отростка ПЖ. Печеночная артерия питает ткань печени, то есть возможные внутрипеченочные метастазы. Дистальный отдел селезеночной артерии кровоснабжает хвост, а проксимальный — тело ПЖ. Верхняя брыжеечная артерия (нижние панкреатодуоденальные артерии) участвует в кровоснабжении головки, перешейка и частично — крючковидного отростка ПЖ. Достоверным в определении места расположения инсулиномы считалось повышение уровня инсулина после стимуляции соответствующей зоны ПЖ более чем в 2 раза в сравнении с его уровнем в печеночной вене до введения кальция. При неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии во всех зонах ПЖ определялось повышение уровня инсулина после стимуляции более чем в 2 раза в сравнении с его уровнем в печеночной вене до введения кальция.

Диагностика прочих причин НДГ

Выполнялась пациентам с отрицательными результатами КТ и МРТ с целью уточнения диагноза.

Диагностика инсулинового аутоиммунного синдрома осуществлялась по результатам анализа крови на антитела к инсулину [23], артифициальной гипогликемии — на основании качественного анализа субстанций сахароснижающих препаратов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием [23]. Для диагностики врожденных нарушений метаболизма глюкозы выполнялось генетическое исследование [25].

Диагностика неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии осуществлялась при помощи АСЗК [23]. При неподтвержденной НДГ дополнительные исследования не выполнялись.

Патоморфологическое исследование

Проводилась финальная оценка расположения инсулинпродуцирующих опухолей. Число митозов рассчитывалось на 10 полей зрения с объективом 40/0,65.

Иммуногистохимическое исследование (для части пациентов данные недоступны)

Стадирование опухолей (оценка степени злокачественности — степени дифференцировки Grade) проводилось в соответствии с классификацией ENETS/WHO 2010 [26].

Статистический анализ

Выполнялся с помощью с пакета STATISTICA v. 13 (TIBCO, Inc., США) и StatXact v.8 (Cytel Studio, Inc., США). С целью сравнения количественных признаков двух независимых выборок применялся U-критерий Манна-Уитни; качественных признаков — двусторонний точный критерий Фишера (ТКФ₂) и критерий Фримена-Холтона (КФХ). Для оценки согласованности заключений использовали оценку коэффициента Kappa (https://www.graphpad.com/quickcalcs/kappa1/). Интерпретацию коэффициента согласия выполняли в соответствии с [27].

Критический уровень статистической значимости был принят равным 0,05, выполнялась его коррекция на множественную проверку гипотез с использованием поправки Бонферрони. После применения поправки значения p в диапазоне между рассчитанным и 0,05 интерпретировались как статистическая тенденция.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включено 180 пациентов. Всем пациентам выполнены МРТ без к/у и КТ. Порядок постановки диагноза инсулиномы был следующим (рис. 2):

-при положительном результате КТ диагноз инсулиномы считался установленным;

-при положительном результате МРТ и отрицательном результате КТ последовательно выполнялись УЗИ и АСЗК, диагноз инсулиномы устанавливался при положительном результате любого из методов;

-при отрицательных результатах и МРТ, и КТ выполнялись другие дополнительные обследования (ДДО), а затем (при их отрицательных результатах) — УЗИ и АСЗК; диагноз инсулиномы устанавливался при положительном результате УЗИ или АСЗК.

Инсулинома считалась отсутствующей, если результаты КТ, УЗИ и АСЗК были отрицательными либо результаты ДДО были положительными.

В результате инсулинома ПЖ выявлена у 125 пациентов, не выявлена у 55 пациентов, имеющих прочие причины НДГ или неподтвержденную НДГ. Подтверждено наличие 162 инсулин-продуцирующих опухолей (множественная инсулинома диагностирована у 16 пациентов). Характеристика и сравнение групп приведены в табл. 1. В группе инсулиномы больше доля женщин.

Кросс-табуляция частот для расчета операционных характеристик МРТ без к/у представлена в таблице 2. Se МРТ без к/у в диагностике инсулиномы составила 94%, 95% ДИ [ 89%; 98%], Sp — 98%, 95% ДИ [ 90%; 100%], PPV — 99%, 95% ДИ [ 95%; 100%], NPV — 87%, 95% ДИ [ 76%; 94%], общая точность — 95%, 95% ДИ [ 91%; 98%]. При оценке согласованности заключительного диагноза и МРТ без к/у в диагностике инсулиномы индекс Kappa составил 0,886 (95% ДИ [ 0,814; 0,958]), что соответствует отличному согласию.

Кросс-табуляция результатов КТ и МРТ представлена в табл. 3, операционные характеристики МРТ по отношению к КТ оказались следующими:

-Se — 95%, 95% ДИ [ 90%; 98%];

-Sp — 79%, 95% ДИ [ 68%; 88%];

-PPV — 87%, 95% ДИ [ 80%; 93%];

-NPV — 90%, 95% ДИ [ 80%; 96%];

-общая точность — 88%, 95% ДИ [ 82%; 92%].

При оценке согласованности КТ и МРТ без к/у в диагностике инсулиномы индекс Kappa составил 0,750 (95% ДИ [ 0,651; 0,850]), что соответствует существенному согласию.

С целью поиска томографических и патоморфологических (с учетом степени злокачественности) характеристик инсулиномы, обусловливающих расхождение результатов КТ и МРТ, проведен сравнительный анализ подгрупп пациентов с различными сочетаниями результатов этих двух исследований (табл. 4).

Учитывая отсутствие значимых отличий по томографическим и патоморфологическим характеристикам у пациентов с несовпадающими результатами МРТ и КТ, проведена характеризация опухолей групп пациентов с положительными результатами каждого из исследований (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленное исследование диагностической ценности МРТ без к/у в выявлении инсулиномы является одним из самых масштабных (по сравнению с другими оригинальными работами) по количеству включенных пациентов. Исследование Егорова А.В. и соавт. [28] включало большее число пациентов с инсулиномой, однако МРТ проведена не всем участникам (их количество в работе не указано).

В соответствии со сложившейся клинической практикой для подтверждения диагноза инсулиномы на дооперационном этапе верификация наличия и локализации опухоли во всех случаях была подтверждена не менее чем двумя методами, а положительный результат МРТ без к/у при этом учитывался как один из методов. При необходимости выполнялись абдоминальное УЗИ (в первую очередь), АСЗК, эндоскопическое УЗИ, позитронно-эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией с ⁶⁸Ga-DOTA-TATE, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией с ^99mTc-Тектротидом. В случаях отрицательного результата МРТ без к/у, также при необходимости, выполнялась МРТ с к/у. Важно отметить, что эффективность МРТ значимо не повышалась с применением контрастирования. Так, из 6 пациентов, которым выполнялось контрастирование, опухоль удалось выявить только в 1 случае.

Согласно полученным результатам, подтверждены ранее опубликованные данные большинства современных исследований [8][10–18] о высокой диагностической точности МРТ при топическом поиске инсулин-продуцирующей опухоли ПЖ. Так, в ранее опубликованных работах (охватывающих аналогичный период с 2015 г.) чувствительность МРТ составляла от 79,2 до 94,9% [15][16][29].

Важно отметить, что, как по данным КТ, там и по данным МРТ, опухоль выявлена в 83% случаев. Таким образом, необходимость в проведении дополнительных диагностических исследований возникает у небольшого числа пациентов. Примечательно, что, согласно данным литературы, выявляемость инсулиномы при помощи КТ и МРТ, выполненных в одной когорте пациентов, соизмерима с результатами нашего исследования — 80% [30].

Согласно полученным результатам, инсулинома, как правило, является небольшой опухолью — медиана размеров, по данным МРТ, составляет 14 мм, по данным КТ — 15 мм. Полученные данные согласуются с ранее опубликованными сообщениями [11][31–33].

На полученных нами изображениях инсулинома, по данным КТ, в 66% случаев имеет округлую, а по данным МРТ без к/у — овальную (в 77% случаев) форму. В большинстве случаев опухоль имеет четкие контуры (по данным МРТ без к/у — в 84% случаев, по данным КТ — в 90% случаев), о чем ранее сообщалось в литературе [34–36]. Поскольку частота инсулиномы определенной формы или с определенным контуром не отличались в группах, мы полагаем, что эти особенности не влияют на выявление опухоли.

В нашем исследовании у 73% пациентов — по данным МРТ без к/у, у 68% пациентов — по данным КТ — опухоль имела неоднородную структуру, что противоречит результатам других авторов [37][38].

В настоящем исследовании в 16–41% случаев диагностировалась инсулинома с кистозной дегенерацией, в то время как в литературе такая особенность для панкреатических НЭО, в частности для инсулиномы, описана всего в 2–17% случаев [39–41]. Возможно, такие показатели выявляемости кистозной инсулиномы в нашей работе связаны с более детальным описанием опухоли.

Кальцинированная и многоузловая инсулинома диагностирована у одного пациента с отдаленными метастазами. Таким образом, результаты соответствуют данным литературы о том, что названные признаки характерны для низкодифференцированных опухолей [42–44].

В данное исследование не включались пациенты с казуистически редкой экстрапанкреатической локализацией образований, визуализация которых на МРТ может быть затруднена. В ПЖ в 43% случаев инсулинома была локализована в хвосте (рис. 3.). Некоторые авторы [20][45] сообщали о лучшей Se методов визуализации в отношении инсулиномы определенной локализации в пределах ПЖ. Так, Angeli E. et al. сообщали о лучшей выявляемости МРТ при инсулиномах головки ПЖ (и относительной неэффективности метода при инсулиномах тела ПЖ), а КТ — при инсулиномах тела ПЖ [20]. В других исследованиях Se КТ снижалась при локализации опухоли в хвосте ПЖ [45]. В нашем исследовании значимого преимущества в выявлении опухоли определенной локализации для МРТ или КТ выявлено не было.

Окружающая паренхима ПЖ при КТ была в 70% случаев однородной структуры, тогда как при МРТ без к/у напротив — неоднородной в 91% случаев. При этом не выявлено значимых отличий в отношении плотности паренхимы ПЖ и инсулиномы в нативную фазу при КТ. Как правило, инсулиномы являются гиперваскулярными образованиями и характеризуются высокой плотностью именно в артериальную фазу контрастирования при КТ [21][46]. Поэтому выполнение КТ без к/у будет малоэффективно при инсулиноме. Однако в ряде случаев гиповаскулярные инсулиномы гипо- или изоденсны окружающей паренхиме ПЖ, что может быть причиной ЛО результатов [21]. При высокой клеточности и фиброзе ткани инсулиномы визуализация может быть затруднена и при МРТ без к/у, в том числе на Т2-взвешенных изображениях, на которых опухоль в типичных случаях имеет гиперинтенсивный сигнал [22][34][47] (важно отметить, что в нашем исследовании изо-/гипоинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях опухоли составляли 7% случаев). В таких случаях режим DWI, основанный на определении скорости движения молекул воды в тканях (с расчетом ADC), позволяет диагностировать новообразование (рис. 3) [21][22][48].

В обследованной нами когорте у пациентов с визуализацией инсулиномы — как по результатам МРТ, так и по результатам КТ — значения ADC превышали показатели, полученные другими авторами [15][21], но ниже, чем в клиническом случае Matondang S. et al. [48], что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями аппаратов МРТ. В нашем исследовании значимых отличий показателей ADC при инсулиноме, которая визуализировалась только при помощи МРТ и при помощи обоих методов, не выявлено, как и ограничение диффузии опухолью. В большинстве случаев инсулинома ограничивала диффузию, что соответствует данным других авторов [15][49]. Отсутствие ограничения диффузии отмечалось только у трех пациентов из обследованной нами когорты. Подобный случай недавно описан в литературе [50], но каких-либо значимых особенностей у пациентки авторы не выявили. При тщательном анализе клинической картины и результатов лабораторно-инструментального обследования каких-либо особенностей у наших пациентов без ограничения диффузии в опухоли мы также не обнаружили.

Таким образом, высокая диагностическая точность МРТ без к/у при топическом поиске инсулин-продуцирующей опухоли ПЖ с разнообразными характеристиками, отсутствие лучевой нагрузки и необходимости введения контрастных веществ — это несомненные преимущества данного метода визуализации, что может являться обоснованием для внедрения МРТ без к/у в качестве исследования первого ряда в алгоритм диагностики инсулиномы наравне с КТ с к/у. Последний все еще остается основным методом визуализации инсулиномы, который также используется хирургами для определения топографо-анатомических ориентиров перед предстоящей операцией. Кроме того, крайне перспективно активное повсеместное внедрение телемедицинского экспертного консультирования с электронных носителей и применение искусственного интеллекта в интерпретации данных лучевой диагностики.

Ограничения исследования

Взаимное маскирование результатов МРТ без к/у и референсного метода не применялось, что могло вызвать систематические смещения в оценке результатов. Описания исследований каждой диагностической модальности производилось разными специалистами лучевой диагностики с разным опытом работы. Результаты настоящего исследования получены на основании данных медицинского центра экспертного уровня с большим накопленным опытом обследования больных с инсулиномой и высокоточным оборудованием, настоящий вывод не может быть экстраполирован на все медицинские учреждения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

МРТ без к/у обладает высокими диагностическими чувствительностью, специфичностью, прогностическими ценностями положительного и отрицательного результатов при визуализации инсулиномы, независимо от ее топографических и патоморфологических/иммуногистохимических характеристик. В связи с этим, а также ввиду отсутствия лучевой нагрузки и необходимости введения контрастных веществ, МРТ без к/у может быть рекомендована в качестве метода визуализации инсулиномы первого ряда наравне с КТ с к/у.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2022-310 от 20.04.2022).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Юкина М.Ю. — анализ литературных данных; разработка концепции и дизайна исследования; проведение обследования пациентов; сбор материала; участие в проведении инструментальных исследований; получение, анализ и интерпретация результатов; написание статьи; Трошина Е.А. — помощь в разработке концепции и дизайна исследования; внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; одобрение финальной версии рукописи; Нуралиева Н.Ф. — помощь в сборе материала; подготовка статьи к публикации; Тарбаева Н.В. — проведение инструментальных исследований пациентам; Реброва О.Ю. — внесение существенной (важной) правки в анализ и интерпретацию результатов; Мокрышева Н.Г. — одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.