Полноэкзомное секвенирование в диагностике гипогликемического синдрома, обусловленного сочетанной наследственной эндокринной опухолевой и неопухолевой патологией в ядерной семье

Гипогликемический синдром (ГГС) — симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы крови с развитием гипогликемии и купирующийся введением глюкозы. Одним из наиболее актуальных методов на современном этапе для диагностики наследственных причин ГГС является полноэкзомное секвенирование. Представлено описание двух случаев в одной семье (матери и дочери), когда при помощи полно экзомного секвенирования с исследованием генов, ответственных за ГГС, стало возможным установление точного диагноза сочетанной наследственной патологии (синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1) и моногенного сахарного диабета взрослого типа у молодых (MODY12)) и определение четкой тактики ведения пациенток. Данный семейный случай подчеркивает важность проведения расширенного генетического обследования для точной диагностики заболевания; подтверждает необходимость секвенирования гена МЕN1 у молодых пациентов из группы риска, даже если первичный гиперпаратиреоз у них еще не манифестировал; в очередной раз демонстрирует вариабельность фенотипической пенетрантности наследственных заболеваний (в частности МЭН1 и MODY12); напоминает о целесообразности рассмотрения вопроса о применении метода экстракорпорального оплодотворения с преимплантационным генетическим тестированием с целью предупреждения передачи потомству наследственных заболеваний; подчеркивает сложности визуализирующей диагностики нейроэндокринный опухолей.

1. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Кузнецов Н.С., Платонова Н.М. Гипогликемический синдром (инсулинома): патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1) // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63. — №4. — С. 245—256. doi: https://doi.org/10.14341/probl2017634245-256

2. Borson-Chazot F, Cardot-Bauters C, Mirallie E, Pattou F; French Endocrine Society. Insulinoma of genetic aetiology. Ann Endocrinol (Paris). 2013;74(3):200–2. doi: https://doi.org/10.1016/j.ando.2013.05.006

3. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф., Попов С.В., Реброва О.Ю., Мокрышева Н.Г. Поиск герминальных мутаций при инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы // Ожирение и метаболизм. — 2023. — Т. 20. — №4. — C. 338-354. doi: https://doi.org/10.14341/omet13068

4. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф., Попов С.В., Мокрышева Н.Г. Врожденные нарушения метаболизма глюкозы у взрослых с недиабетической гипогликемией. // Ожирение и метаболизм. — 2024. — Т.21. — №2. — С.136-150. doi: https://doi.org/10.14341/omet13052

5. Рыжкова О.П., Поляков А.В., Скоблов М.Ю., Степанов В.А., Прохорчук Е.Б., Хуснутдинова Э.К., Афанасьев А.А., Кардымон О.Л., Коновалов Ф.А., Мазур А., Заклязьминская Е.В., Костарева А.А. Рекомендации по интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS). Москва. 2016

6. Yukina M, Solodovnikova E, Popov S, Zakharova V, Utkina M, Petrov V, Troshina E, Mokrysheva N. / Clinical Case Report of Non-Diabetic Hypoglycemia Due to a Combination of Germline Mutations in the MEN1 and ABCC8 Genes / Genes. – 2023. – № 14. – 1952

7. Nikfarjam M, Warshaw AL, Axelrod L, et al. Improved contemporary surgical management of insulinomas: a 25-year experience at the Massachusetts General Hospital. Ann Surg. 2008;247(1):165-72. doi: https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31815792ed

8. Mele C, Mencarelli M, Caputo M, et al. Phenotypes Associated With MEN1 Syndrome: A Focus on Genotype-Phenotype Correlations. Front Endocrinol (Lausanne). 2020:11:591501. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.591501

9. Namihira H, Sato M, Miyauchi A, et al. Different phenotypes of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) in monozygotic twins found in a Japanese MEN1 family with MEN1 gene mutation. Endocr J. 2000;47(1):37-43. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.47.37

10. Skalniak A, Sokołowski G, Jabrocka-Hybel A, et al. A novel in frame deletion in MEN1 (p.Ala416del) causes familial multiple endocrine neoplasia type 1 with an aggressive phenotype and unexpected inheritance pattern. Mol Med Rep. 2016;14(3):2061-6. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5462

11. Lips CJ, Dreijerink KM, Höppener JW. Variable clinical expression in patients with a germline MEN1 disease gene mutation: clues to a genotype-phenotype correlation. Clinics (Sao Paulo). 2012;67 Suppl 1(Suppl 1):49-56. doi: https://doi.org/10.6061/clinics/2012(sup01)10

12. Mouron-Hryciuk J, Stoppa-Vaucher S, Busiah K, et al. Congenital hyperinsulinism: 2 case reports with different rare variants in ABCC8. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2021;26(1):60-65. doi: https://doi.org/10.6065/apem.2040042.021

13. Kapoor RR, Flanagan SE, James CT, McKiernan J, Thomas AM, Harmer SC, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia and diabetes mellitus due to dominant ABCC8/KCNJ11 mutations. Diabetologia. 2011;54:2575-83

14. Shemer R, Ziv CA, Laiba E, et al. Relative expression of a dominant mutated ABCC8 allele determines the clinical manifestation of congenital hyperinsulinism. Diabetes. 2012;61(1):258-63. doi: https://doi.org/10.2337/db11-0984

15. Minniakhmetov IR, Khusainova RI, Laptev DN, Yalaev BI, Karpova YS, Deev RV, Salakhov RR, Panteleev DD, Smirnov KV, Melnichenko GA, Shestakova MV, Mokrysheva NG. Genetic Structure of Hereditary Forms of Diabetes Mellitus in Russia. Int J Mol Sci. 2025;26(2):740. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26020740.

16. Paun D, Tilici D, Paun S, Mirica A. Prospective Genetic Screening in Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes. Children (Basel). 2024;11(8):1012. doi: https://doi.org/10.3390/children11081012

17. Półtorak-Szymczak G, Budlewski T, Furmanek MI, et al. Radiological Imaging of Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors. The Review of Current Literature Emphasizing the Diagnostic Value of Chosen Imaging Methods. Front Oncol. 2021:11:670233. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.670233

18. van Treijen MJC, van Beek D-J, van Leeuwaarde RS, et al. Diagnosing Nonfunctional Pancreatic NETs in MEN1: The Evidence Base. J Endocr Soc. 2018;2(9):1067-1088. doi: https://doi.org/10.1210/js.2018-00087

19. Kostiainen I, Majala S, Schildt J, et al. Pancreatic imaging in MEN1-comparison of conventional and somatostatin receptor positron emission tomography/computed tomography imaging in real-life setting. Eur J Endocrinol. 2023;188(5):421-429. doi: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad035

20. Lima AD, Alves VR, Rocha AR, et al. Preimplantation genetic diagnosis for a patient with multiple endocrine neoplasia type 1: case report. JBRA Assist Reprod. 2018;22(1):67-70. doi: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20180010

21. Trinh The S, Trieu Tien S, Vu Van T, et al. Successful Pregnancy Following Preimplantation Genetic Diagnosis of Adrenoleukodystrophy by Detection of Mutation on the ABCD1 Gene. Appl Clin Genet. 2021:14:313-319. doi: https://doi.org/10.2147/TACG.S318884