Особенности множественной эндокринной неоплазии 1 типа у пациента 48 лет (МЭН-1 у пациента 48 лет)

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1), впервые описанный P. Wermer в 1954 г., возникает в результате мутации 11-й хромосомы в перицентрической области (11q13), которая затем наследуется по аутосомно-доминантному типу [1]. МЭН-1 чаще всего манифестирует в 3–4-й декаде жизни, редко после 60 лет. Она обычно характеризуется гиперплазией или неопластической трансформацией двух или более эндокринных желез: одной или всех четырех околощитовидных желез (ОЩЖ), наличием аденомы передней доли гипофиза, одной или множеством нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) [2, 3]. Реже у пациентов возникают НЭО желудочно-кишечного тракта, тимуса, легких, щитовидной железы (ЩЖ), надпочечников [4]. Клинические проявления МЭН-1, количество и локализация опухолей у разных пациентов различаются. В литературе описано более 20 различных вариантов этого синдрома. Из гиперфункциональных синдромов при МЭН-1 чаще всего встречаются синдромы Золлингера–Эллисона и гиперинсулинизма [5]. Представляем уникальное клиническое наблюдение синдрома МЭН-1.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент М. 48 лет, поступил в эндокринологическое отделение Челябинской областной клинической больницы (ЧОКБ) с жалобами на слабость, головную боль, повышение артериального давления до 180/100 мм рт. ст., приступы потери сознания и агрессивное поведение. Болен с декабря 2011 г., когда впервые развился приступ потери сознания с ретроградной амнезией. По месту жительства зарегистрирована гипогликемия (сахар крови – 1,2–2,2 ммоль/л). Приступы повторились еще дважды в течение года и купировались введением глюкозы. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в области головки ПЖ выявлено образование до 1,8 см. При транспортировке в ЧОКБ у пациента развилась гипогликемическая кома, купированная внутривенным введением гипертонического раствора глюкозы. Проба с голоданием положительна: в момент приступа потери сознания уровень глюкозы – 1,4 ммоль/л, инсулина – 206,4 мкЕд/мл, С-пептида – 6,26 нг/мл. При дальнейшем обследовании выявлена гиперкальциемия (Са_общ. – 3,6 ммоль/л; Са_{ионизир.} – 1,9 ммоль/л), гипофосфатемия (Р – 0,54 ммоль/л) и повышенный уровень паратгормона – 2106,8 пг/мл. Заподозрен синдром МЭН-1. При спиральной компьютерной томографии брюшной полости и забрюшинного пространства: картина внеорганной опухоли брюшной полости, опухоли ДПК и ПЖ (инсулинома). Больной переведен в центр хирургической эндокринологии на базе Челябинской городской клинической больницы №1 (ЧГКБ №1). При дообследовании выявлены две опухоли в луковице ДПК и в области бульбодуоденального перехода (по данным биопсии – карциноиды). При УЗИ шеи и верхнего средостения в проекции левой нижней ОЩЖ обнаружено опухолевидное образование округлой формы, с четкими ровными контурами, гипоэхогенной и однородной структурой, размером 28 × 16 × 17 мм, с интенсивным магистральным кровотоком (аденома ОЩЖ). Выявлены множественные нейрофибромы кожи грудной клетки, живота и верхних конечностей. Рентгенологически подтвержден солитарный метастаз в средней доле правого легкого. Выяснить семейный анамнез у пациента не удалось.

Клинический диагноз. Синдром МЭН-1. Первичный гиперпаратиреоз, субклиническая форма, аденома нижней левой ОЩЖ; органический гиперинсулинизм, инсулинома хвоста ПЖ; карциноидный синдром (стертая форма), карциноиды ДПК; множественные нейрофибромы кожи; метастаз злокачественного карциноида в правое легкое.

12.03.2012. Операция: удаление аденомы ОЩЖ слева; энуклеация узла из правой доли ЩЖ; дуоденотомия, удаление опухолей ДПК и парадуоденальной зоны; дистальная резекция ПЖ, спленэктомия.

При срединной лапаротомии в брюшной полости выраженное абдоминальное ожирение. Желудок громадных размеров, стенки его утолщены, через серозную оболочку пальпируются грубые гипертрофированные складки слизистой желудка. В луковице ДПК интрамурально определяются два опухолевидных, эластичных, четко отграниченных образования по внутренне-передней стенке. В области дуоденального окна в клетчатке имеется инкапсулированная опухоль, не связанная с ПЖ, расположенная рядом с нисходящей частью ДПК, размерами 7 × 6 см, мягкой консистенции. Головка ПЖ интактна. Выполнена передняя продольная дуоденотомия в области луковицы ДПК над пальпируемым в ее стенке образованием. Под слизистой и субсерозно (в интрамуральном слое) обнаружено два образования плотно-эластической консистенции, размерами 2 × 2,5 и 1,1 × 1,5 см, которые энуклеированы со стороны слизистой. ПЖ диффузно изменена, плотно-дольчатой структуры. При тщательной пальпации в области хвоста в толще железы обнаружено образование до 1,5 см. Предпринята резекция хвоста ПЖ. После резекции ПЖ на операционном столе уровень сахара крови поднялся с 2,0–2,5 до 8 ммоль/л. Показатели Са и Р крови после операции нормализовались (Са – 1,96 ммоль/л; Р – 1,7 ммоль/л).

Послеоперационный период протекал тяжело: уровень сахара крови колебался от 12,7 до 6,8 ммоль/л, периодически снижаясь до 2,3–3,5 ммоль/л. 02.04.2012 диагностирована перфорация задней стенки желудка. Выполнены ушивание дефекта стенки желудка и гастростомия с целью его разгрузки. Интенсивное лечение в условиях реанимационного отделения оказалось неэффективным, и 04.04.2012 больной скончался.

Заключительный клинический диагноз: синдром МЭН-1 (аденома ОЩЖ, первичный субклинический гиперпаратиреоз; инсулинома ПЖ, гиперинсулинизм; карциноиды ДПК, карциноидный синдром; медуллярный рак ЩЖ с метастазом в правое легкое; множественные нейрофибромы кожи, гипертрофический гастрит по типу болезни Менетрие).

Результаты патоморфологического  и иммуногистохимического (ИГХ) исследований

Все НЭО были положительны к нейроэндокринным маркерам – синаптофизину (Син) и хромогранину А (ХрА).

1. Поджелудочная железа

А) Операционный материал. Множественные узелки 0,5–0,8 см, желтовато-коричневого цвета. При гистологическом исследовании выявлены три нейроэндокринные опухоли: 1 – опухоль сложного строения, где участки из светлых клеток чередуются с участками из темных клеток, окружена капсулой, в которой располагаются скопления нейроэндокринных островков, при ИГХ исследовании большинство клеток продуцируют панкреатический полипептид (ПП), единичные – соматостатин (Сом); 2 – микроопухоли трабекулярного строения, без капсулы, с локальной инвазией окружающей ткани. При ИГХ исследовании в большинстве клеток микроопухолей выявлена продукция глюкагона (Гл), в единичных клетках – Сом и ПП; индекс Ki67 всех опухолей – от 1 до 1,5%, G1.

Б) На аутопсии в ткани ПЖ дополнительно выявлены множественные узелки размером до 0,8 см, плохо отграниченные, серо-желтые. Гистологически опухоль трабекулярного строения, в капсуле, до 30% клеток продуцируют Гл, 5–8% – ПП, индекс Ki67 = 6,5%. Во всех четырех выявленных опухолях ПЖ продукция инсулина и гастрина не обнаружена. В окружающей ткани ПЖ картина незидиобластоза (НЗБ) с большим количеством микроаденом различного калибра и ПП-клеточной гиперплазией островков.

Заключение: множественные (4) высокодифференцированные нефункционирующие НЭО ПЖ, на фоне НЗБ эндокринной ткани ПЖ: 2 глюкагономы, 1 ПП-ома, G1; 1 мультигормональная, G2.

2. Опухоли двенадцатиперстной кишки

На операции в стенке ДПК выявлены две опухоли в капсуле, мягко-эластической консистенции, серовато-желтого цвета, размерами 2 × 2,5 и 1,0 × 1,5 см, обе преимущественно трабекулярного строения с преобладанием гиалинизированной стромы, в их клетках выявляется интенсивная продукция гастрина, а также виллина и CDX-2 (которые подтверждают их кишечное происхождение); индекс Ki67 = 2 и 2,2%.

Заключение: множественные (2) гастриномы ДПК, G1.

3. Околощитовидные железы

На операции удален узел в капсуле, 2 см, серо-желтый. Аденома ОЩЖ солидного строения из мелких клеток, в которых при ИГХ исследовании выявлена продукция паратгормона, индекс Ki67 = 2%. На аутопсии дополнительно выявлены два узла (в переднем и заднем средостении), 0,6–1,5 см, серо-коричневой окраски, мягкой консистенции, в капсуле, аденома и гиперплазия ОЩЖ из мелких клеток, которые экспрессируют паратгормон, индекс Ki67 менее 1%.

Заключение: аденомы и гиперплазия нижних ОЩЖ.

4. Щитовидная железа

На операции выявлен узел ЩЖ размером 6 × 4 мм, окруженный жировой тканью. Узел представлен двумя разными компонентами: 1) компонент солидно-трабекулярного строения с наличием розеткоподобных структур, по строению мало отличимый от описанных выше опухолей ДПК; его клетки интенсивно экспрессируют гастрин, CDX-2 и не экспрессируют паратгормон, кальцитонин, тиреоглобулин; индекс Ki67 = 2,5%; 2) компонент солидного строения из мелких клеток с амилоидозом стромы, его клетки экспрессируют кальцитонин и TTF-1 (положителен в ткани ЩЖ и легкого) и не экспрессируют паратгормон и тиреоглобулин. На аутопсии в ЩЖ дополнительно выявлен плотноватый, белесо-коричневый, коллоидный узел в капсуле размером 0,6 см, по иммунофенотипу аналогичный второму компоненту.

Заключение: медуллярный рак ЩЖ и метастаз гастриномы ДПК в ЩЖ. Аутоиммунный тиреоидит.

5. Опухоль легкого

На аутопсии в средней доле правого легкого выявлен серо-розовый узел размером 2 см, хорошо отграниченный от окружающей ткани; опухоль трабекулярного строения, ее клетки экспрессируют нейроэндокринные маркеры (Син и ХрА) и TTF-1, единичные клетки экспрессируют кальцитонин, индекс Ki67 = 1,5%.

Заключение: типичный карциноид легкого низкой степени злокачественности.

6. Желудок

На аутопсии: слизистая оболочка серая, рельефная, “мозговидная”, толщина стенки до 1,5 см. Гипертрофический гастрит.

7. Надпочечники

Обнаружена диффузно-узелковая гиперплазия коры. В гипофизе патологии не выявлено.

Клинико-морфологический диагноз. Атипичный синдром МЭН-1 с множественными НЭО: аденомы и гиперплазия нижних левой и правой ОЩЖ, первичный субклинический гиперпаратиреоз; 4 нефункционирующие НЭО ПЖ, G1 и G2 (3 и 1) (Гл- и ПП-продуцирующие), гиперинсулинизм; 2 гастриномы ДПК, G1; медуллярный рак правой доли ЩЖ, аутоиммунный тиреоидит, метастаз гастриномы ДПК в ЩЖ; типичный карциноид правого легкого; диффузно-узелковая гиперплазия коры надпочечников; множественные нейрофибромы кожи, гипертрофический гастрит.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведено уникальное наблюдение нетипичной МЭН-1, смешанного варианта, обусловленной наличием у пациента 9 опухолей и/или гиперплазий в 8 различных органах (ОЩЖ, ПЖ, ДПК, ЩЖ, легкое, желудок, кожа, надпочечники). Особенностью данного случая является медуллярная карцинома ЩЖ, которая обычно ассоциируется с синдромом МЭН-2. У пациента имела место характерная клиника гипогликемического синдрома, однако среди исследованных НЭО инсулином не оказалось, что не исключает наличия невыявленной (возможно, очень маленькой) опухоли ПЖ. В то же время известно, что клинические проявления МЭН-1 могут быть обусловлены суммарным эффектом всего комплекса гормонов, которые одновременно продуцируют множественные опухоли.