Лапароскопическая дистальная резекция поджелудочной железы у 16-летней девочки с инсулиномой

Инсулинома – нейроэндокринная инсулинсекретирующая опухоль, возникающая из бета-клеток островков поджелудочной железы (ПЖ). Частота встречаемости инсулином составляет приблизительно 4 случая на 1 млн в год [1, 2]. Инсулинома может возникать спорадически (90%) или являться частью синдрома MЭН1 – множественных эндокринных неоплазий (10%). Спорадические инсулиномы встречаются в возрасте от 8 до 82 лет (средний возраст – 45–50 лет), тогда как инсулиномы, ассоциированные с синдромом MЭН1, поражают более ранний возраст (средний возраст – 25 лет и младше) [3].

У детей инсулиномы встречаются крайне редко, и их точная частота в детской популяции не определена [1, 4]. Средний возраст постановки диагноза составляет 10 лет, однако в литературе имеются единичные описания инсулином у детей младшего возраста (до 3 лет) [5, 6].

В настоящей статье представлено описание спорадической инсулиномы у 16-летней девочки, которой была успешно выполнена лапароскопическая дистальная резекция ПЖ.

Клиническое наблюдение

Пациентка Ш., 16 лет, поступила в ФГБУ ЭНЦ в связи с жалобами на приступы потери сознания с последующей ретроградной амнезией, сопровождавшиеся слабостью и головокружением. Из анамнеза известно, что подобные приступы отмечаются в течение 3 мес. Неоднократно осматривалась врачами в момент приступа, однако гликемия не измерялась. В очередной приступ была зафиксирована потеря сознания, в связи с чем девочка была госпитализирована в реанимационное отделение, где зафиксирована гипогликемия (1,5 ммоль/л). На фоне инфузионной терапии раствором глюкозы состояние было купировано. Ребенок был переведен в эндокринологическое отделение, где при регулярном контроле гликемии зафиксированы низкие значения (2,0–2,5 ммоль/л). На магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости обнаружено объемное образование в области хвоста ПЖ размерами 10 × 7 × 6 мм (рис. 1). Установлен диагноз “инсулинома пожелудочной железы? Гиперинсулинизм”. Для дальнейшего обследования ребенок был направлен в НИИ детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ.

На момент поступления в ФГБУ ЭНЦ при объективном осмотре патологии не выявлено. В отделении была проведена проба с голоданием, по результатам которой диагностирован органический гиперинсулинизм: через 14 ч отмечен повышенный уровень инсулина (31,6 мкЕд/мл) на фоне гипокетотической гипогликемии (гликемия – 2,4 ммоль/л, кетонемия – 0,1 ммоль/л). Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) брюшной полости – в хвосте ПЖ имеется овальной формы образование размерами 12 × 10 мм, плотность образования – 175 ед.Н (рис. 2). Заключение: образование хвоста поджелудочной железы (нейроэндокринная опухоль, Grage I?).

Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма. В области задних отделов хвоста ПЖ определяется округлой формы слабогиперинтенсивный на Т2ВИ, слабогипоинтенсивный на Т1ВИ очаг, накапливающий контраст в артериальную фазу, быстро вымывающий его, размерами 9 × 7 × 6 мм (стрелка).

Рис. 2. Компьютерная томограмма. Структура ПЖ неоднородна за счет наличия в хвосте овальной формы гиперконтрастного в артериальную фазу образования размерами 12 × 10 мм (стрелка).

Девочке были исследованы основные биохимические и гормональные маркеры составляющих синдрома МЭН1, отклонений не выявлено. Также было проведено молекулярно-генетическое исследование гена MEN1 – мутаций в исследованном гене не выявлено. В гормональном анализе крови показатели в пределах референтных значений: паратгормон 34,58 пг/мл, ИПФР-1 542,1 нг/мл, СТГ 3,74 нг/мл, пролактин 186,1 мЕд/л, кортизол 150 нмоль/л, АКТГ 14,76 пг/мл, св.Т4 12,58 пмоль/л, ТТГ 1,034 мМЕ/л. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы и паращитовидных желез объемных образований не выявлено. На МРТ головного мозга гипофизарно-селлярная область без изменений. На период предоперационной подготовки с целью профилактики гипогликемического синдрома девочке был назначен прогликем (диазоксид) в дозе 100 мг/сут, на фоне которого отмечалась стабилизация показателей гликемии. С диагнозом “органический гиперинсулинизм. Инсулинома поджелудочной железы” больная переведена в ДГКБ № 7 им. З.А. Башляевой для проведения оперативного лечения.

13.07.2016 ребенку под интубационным наркозом выполнено оперативное вмешательство – лапароскопическая резекция ПЖ, дренирование сальниковой сумки. Под пупком введен 5-миллиметровый троакар, наложен карбоксиперитонеум под давлением 14 мм рт. ст. и потоком 5,5 л/мин, введена 5-миллиметровая оптика. Дополнительные 5-миллиметровые троакары введены справа и слева от пупка и в левой люмбодорзальной области. Желудок по большой кривизне временно фиксирован к передней брюшной стенке тракционными швами. Широко рассечена желудочно-ободочная связка. По верхнему и нижнему краю в области хвоста ПЖ рассечен задний листок брюшины. Позади железы создан туннель, через который проведен ниппельный катетер и железа отведена кпереди (рис. 3). С помощью монополярной коагуляции хвост железы отделен от селезеночной артерии и вены. Используя EnSeal, выполнена поперечная резекция на границе тела и хвоста ПЖ. Культя ПЖ ушита непрерывным обвивным швом PDS 3-0 (рис. 4). Смена 5-миллиметрового троакара в околопупочной области на 10-миллиметровый троакар, через который резецированный фрагмент ПЖ удален из брюшной полости. Сальниковая сумка дренирована трубчатым дренажом через левый троакарный доступ. Троакары удалены. Швы на раны. Асептические повязки. Время операции – 1ч 40 мин. Кровопотеря – 50,0 мл.

Рис. 3. Интраоперационное фото. ПЖ взята на держалку и отведена кпереди от селезеночных сосудов.

Рис. 4. Интраоперационное фото. Ушивание культи ПЖ обвивным швом нитью PDS II 4-0.

При макроскопическом исследовании в резецированном фрагменте ПЖ выявляется узел белесоватого цвета размерами 1 × 1 см с капсулой плотной консистенции. При микроскопическом исследовании определяется узел трабекулярного строения без прорастания в капсулу (рис. 5). Вне опухоли отмечается выраженная гиперплазия островков Лангерганса. При проведении иммуногистохимического исследования отмечается позитивная реакция опухолевых клеток к маркерам нейроэндокринной дифференцировки – с антителами к инсулину (рис. 6), синаптофизину и хромогранину А, индекс пролиферации Ki-67 (MIBI) – 1%. Заключение: нейроэндокринная опухоль ПЖ G1 (материал консультирован врачом отдела фундаментальной патоморфологии ФГБУ ЭНЦ Л.С. Селивановой).

Рис. 5. Поджелудочная железа. Четко отграниченная капсула от опухолевого узла. Окраска гематоксилином и эозином. ×100.

Рис. 6. Поджелудочная железа. Иммуногистохимическое исследование с антителами к инсулину, позитивная реакция. ×400.

В послеоперационном периоде отмечена эугликемия, не требующая дополнительной терапии. На 5-е сутки отмечено увеличение до 150 мл отделяемого по дренажу из сальниковой сумки с содержимым альфа-амилазы 30902 ед/л. Наряду с проводимой антибактериальной терапией к лечению добавлен октреотид (сандостатин) по 100 мкг 3 раза в день. С 12-х суток из дренажа отмечено значительное уменьшение отделяемого, которое приобрело серозный характер. Показатели амилазы в экссудате – 171 ед/л. При контрольном УЗИ органов брюшной полости свободной жидкости в проекции ПЖ не выявлено. Дренаж удален на 15-е сутки. Выписана на 20-е сутки в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение

Инсулиномы секретируют эндогенный инсулин автономно и независимо от уровня глюкозы в крови, что приводит к гиперинсулинемии. Клиническая картина характеризуется наличием триады Уиппла, которая включает в себя характерные симптомы гипогликемии, лабораторную гипогликемию и полную нормализацию состояния после внутривенного введения глюкозы. Симптомы гипогликемии могут быть как нейрогликопеническими (слабость, вялость, сонливость, помрачение сознания), так и адренергическими (тремор, повышенный аппетит, агрессия, беспокойство, судороги) [2, 6]. Помимо этого, в случае длительного течения заболевания у многих пациентов отмечается прогрессирующий набор избыточной массы тела на фоне гиперфагии. В отличие от взрослых пациентов клинически заподозрить гипогликемию у детей бывает сложно, что обусловлено неспособностью детей детально описать свои жалобы. Неспецифичность симптоматики гипогликемии, высокие энергозатраты в детском возрасте, а также отсутствие инсулинорезистентности обусловливают высокую частоту судорожного синдрома у детей на момент первичной диагностики.

Критерием постановки диагноза является наличие лабораторно подтвержденного органического гиперинсулинизма (инсулин плазмы в момент гипогликемии >2,0 Ед/л) при выявлении новообразования ПЖ [1, 4]. Дифференциальная диагностика инсулином у детей должна проводиться с ятрогенными гипогликемиями (подколки инсулина, прием сахароснижающих препаратов) и врожденным гиперинсулинизмом. Для последнего характерен ранний возраст манифестации (до 3 лет).

Инсулиномы ассоциированы с синдромом МЭН1 в 5–10% случаев у взрослых и в 30–50% случаев у детей, однако они редко являются его первым проявлением [1, 3]. Синдром МЭН1 – это наследственное заболевание, вызванное аутосомно-доминантными мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1. В структуру синдрома МЭН1 входят опухоли паращитовидных желез (они выявляются в более чем 90% всех случаев), различные гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (выявляются у 50–60% больных), опухоли аденогипофиза (50%) и надпочечников (40%). Заболевание встречается с частотой 1:30000 – 1:40000, чаще всего проявляется в возрасте 20–30 лет, а первым его симптомом является гиперпаратиреоз [3]. Инсулиномы, ассоциированные с синдромом МЭН1, как правило, множественные, мелкие (до 1 см) и доброкачественные, они могут сочетаться с гормонально неактивными опухолями ПЖ. Верификация диагноза МЭН1 во многом определяет тактику ведения пациента: объем хирургического вмешательства, скрининг на другие составляющие синдрома, а также генетическое консультирование родственников [3, 5]. Учитывая высокий риск наличия синдромального варианта, всем детям с инсулиномами показано молекулярно-генетическое исследование гена MEN1.

Инсулиномы, как правило, представляют собой солитарные, инкапсулированные опухоли небольшого размера (<2 см) и в 98% случаев локализуются внутри ПЖ. Маленький размер опухолей затрудняет их топическую диагностику. В настоящий момент наиболее достоверными методами визуализации инсулином считаются МСКТ, МРТ и эндоскопическое УЗИ [7–9]. Инсулиномы, как правило, гиперваскулярные образования, поэтому методы лучевой диагностики с использованием контрастного вещества более информативны. Чувствительность трехфазной динамической МСКТ при локализации инсулином составляет от 30 до 85% и сильно зависит от размера опухоли [6]. Чувствительность МРТ выше – достигает 85–95% [9]. Наиболее чувствительным методом в настоящий момент признано эндоскопическое УЗИ (~94%), однако информативность исследования снижается в случае локализации опухоли в хвосте ПЖ, а также при очень маленьких размерах новообразования (<5 мм) [8, 6]. В предоперационном периоде определение локализации инсулином может быть достигнуто с 100%-ной чувствительностью комбинацией спиральной компьютерной томографии и внутрипросветной (или эндоскопической) сонографии [7]. Магнитная резонансная томография может помочь в диагностике внутрипеченочных метастазов [9].

Ангиографические исследования, включая Са2+ССА, до недавнего времени активно использовались в топической диагностике инсулином, однако в силу инвазивности этих методов и высокого риска развития осложнений в настоящее время к ним прибегают лишь в исключительных случаях. В последние годы в практику активно внедряются изотопные исследования, из которых в диагностике инсулином информативными считаются сцинтиграфия рецепторов соматостатина, а также ПЭТ с 18F-ДОПА [6].

С точки зрения морфологии инсулиномы – это типичные нейроэндокринные опухоли. При иммуногистохимических исследованиях инсулиномы позитивно окрашиваются на инсулин, проинсулин, хромогранин А, синаптофизин, нейронспецифическую энолазу, цитокератин и Ki-67 (Mib-1) [1]. Определенные гистохимические маркеры или гистохимические параметры, отражающие биологическое поведение опухоли, отсутствуют, и в связи с этим определение злокачественности инсулиномы бывает основано на выявлении отдаленных метастазов и появлении признаков локальной инвазии [4].

Основным методом лечения инсулином является хирургический, с успехом применяемый у 77–100% больных [2, 10]. Медикаментозное лечение в основном применяется для контроля уровня сахара крови в предоперационном периоде, у тех, кому противопоказана операция, или больных с нерезектабельными метастазами в печень [2, 4]. Диазоксид (50–600 мг/день) является наиболее эффективным препаратом для контроля гипогликемии (50–60% симптомов), и его действие основано на прямой супрессии продукции инсулина бета-клетками ПЖ.

Учитывая тот факт, что 90% инсулином являются доброкачественными солитарными опухолями размерами менее 2 см, энуклеация опухоли, когда это возможно, может считаться оптимальным объемом хирургического вмешательства [2, 11]. По данным литературы, энуклеация инсулиномы бывает возможна в 34–54% случаев [6]. В то же время резекция ПЖ (тотальная или частичная) может быть показана при инвазии в окружающие анатомические структуры и главный проток ПЖ, сомнении в доброкачественном характере поражения, а также при вовлечении в патологический процесс региональных лимфоузлов [2]. При выполнении дистальной резекции ПЖ следует стремиться сохранять селезенку, особенно у детей, что приводит к уменьшению числа послеоперационных инфекционных осложнений [12]. При локализации опухоли в головке ПЖ у 5,5–16% больных может потребоваться панкреатодуоденальная резекция [2, 6]. Альтернативой этому у детей может быть резекция головки ПЖ с сохранением двенадцатиперстной кишки и наложением дистального панкреатоеюноанастомоза, что было использовано у больных с фокальной формой врожденного гиперинсулинизма [13].

В представленном клиническом наблюдении был выбран вариант дистальной резекции ПЖ, исходя из установленной локализации опухоли вблизи главного протока ПЖ. Подобный объем вмешательства, на наш взгляд, в большей степени гарантирует от возникновения стойкого наружного панкреатического свища.

При хирургическом лечении в большинстве наблюдений используются традиционные открытые лапаротомные вмешательства, преимуществом которых считают возможность провести интраоперационную пальпацию всей ПЖ для выявления опухоли, особенно при множественных локализациях инсулином [2, 6]. В последние годы стали появляться публикации об успешном использовании у взрослых больных с инсулиномами лапароскопическогодоступа с интраоперационным УЗИ ПЖ [11, 14]. В доступной нам литературе мы нашли только два наблюдения применения лапароскопических технологий у детей с инсулиномами: в одном случае – энуклеации опухоли, в другом – дистальной резекции ПЖ [5, 15].

Одним из специфических осложнений хирургических вмешательств на ПЖ является возникновение наружного панкреатического свища или перипанкреатических скоплений [6, 16]. Частота развития подобных осложнений достигает 23,7%, при этом значительных различий как между энуклеацией и дистальной резекцией, так и между открытыми и лапароскопическими операциями не отмечено [2, 6]. Для профилактики свищей после энуклеации инсулиномы предлагают использовать различные фибринные клеи или накладывают на паренхиму ПЖ матрасные швы. При выполнении лапароскопических резекций ПЖ оптимальным является использование сшивающих аппаратов, что было применено у детей с травматическими разрывами ПЖ [17]. По большей части панкреатические свищи могут закрываться спонтанно, что и отмечено в представленном нами наблюдении.

Злокачественные формы инсулином встречаются в 10% случаев [4, 18]. Наиболее часто метастазы при этом выявляются в печени, регионарных лимфоузлах, реже – в костях и брюшине. Хирургическое иссечение метастазов может продлевать выживаемость больных со злокачественными инсулиномами [2, 4].

Пациенты с доброкачественной инсулиномой имеют благоприятный прогноз с успехом хирургического лечения в 77–100% случаев [10]. В противоположность этому у пациентов со злокачественными инсулиномами, несмотря на все современные технологии, средняя выживаемость составляет около 2 лет [2, 4].

Заключение

Представленное клиническое наблюдение свидетельствует о необходимости настороженности в отношении инсулиномы у детей и подростков с приступами гипогликемии. Использование инструментальных методов, таких как МСКТ и МРТ, позволяет поставить правильный топический диагноз. Лапароскопическая резекция поджелудочной железы у детей с инсулиномой является малотравматичным и эффективным оперативным вмешательством.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Медицинские данные опубликованы с письменного согласия пациента.