Гипопаратиреоз: современное представление о заболевании и новые методы лечения

Введение

Гипопаратиреоз представляет собой редкое эндокринное заболевание, характеризующееся дефицитом паратиреоидного гормона (ПТГ) или резистентностью к его действию, что приводит к гипокальциемии и в ряде случаев к гиперфосфатемии и гиперкальциурии [1]. ПТГ – это пептидный гормон, состоящий из 84 аминокислотных остатков и секретирующийся в околощитовидных железах (ОЩЖ). На поверхности паратироцитов находятся кальций-чувствительные рецепторы (CaSRs), что позволяет ОЩЖ контролировать синтез ПТГ по типу отрицательной обратной связи: при гипокальциемии секреция ПТГ повышается, и наоборот [2]. ПТГ выполняет биологические функции через связывание и активацию рецептора PTH/PTHrP в почках и костной ткани и способствует повышению уровня кальция в крови следующими путями:

• высвобождение кальция из костной ткани за счет усиления резорбции;
• стимуляция 1a-гидроксилазы в почках, что приводит к увеличению активного 1,25(OH)2-витамина D (кальцитриола), способствуя повышению всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбции в дистальных почечных канальцах;
• снижение реабсорбции фосфатов.

Клиническая картина гипопаратиреоза в основном является следствием гипокальциемии, при этом выраженность симптомов коррелирует с уровнем кальция крови и длительностью заболевания (за счет адаптации организма). При легкой степени гипокальциемиипоявляются общая слабость, парестезии, мышечные судороги, а в тяжелых случаях наблюдаются спутанность сознания, тетания, застойная сердечная недостаточность, бронхоспазм и ларингоспазм [1, 3]. При этом субклинический гипопаратиреоз обычно является случайной находкой при рутинном обследовании. Гиперфосфатемия в свою очередь может приводить к кальцификации базальных ганглиев. Гипопаратиреоз также способствует развитию остеомаляции у взрослых и рахита у детей [2].

Этиология

Согласно эпидемиологическим исследованиям, в США распространенность гипопаратиреоза составляет 24–37 случаев на 100000 человек населения [4, 5], из них примерно 75% женщины и 25% мужчины [6], около 75% пациентов с гипопаратиреозом старше 45 лет [2]. Эпидемиологическая оценка гипопаратиреоза в России не проводилась.

Наиболее распространенной формой заболевания является послеоперационный гипопаратиреоз, частота встречаемости которого составляет 75% среди всех случаев заболевания [6]. Во время оперативного вмешательства в области шеи, в частности при тиреоидэктомии, возможно нарушение кровоснабжения, повреждение или удаление ОЩЖ. Риск развития послеоперационного гипопаратиреоза весьма отличается в различных центрах и во многом зависит от опыта хирурга и объема хирургического вмешательства [7, 8]. Согласно зарубежным данным, частота развития послеоперационного гипопаратиреоза составляет 38% после тотальной тиреоидэктомии, 21% после паратиреоидэктомии и 9% после гемитиреоидэктомии [6]. Необходимо отметить, что в данном случае гипопаратиреоз часто имеет транзиторный характер, функция ОЩЖ полностью восстанавливается через 6 мес, и только у 1–5% пациентов развивается стойкая форма гипокальциемии [6, 9–12]. Дефицит витамина D до оперативного вмешательства увеличивает риск развития гипопаратиреоза [13], например, в исследовании Y. Erbil и соавт. у пациентов с уровнем витамина D менее 15 нг/мл риск послеоперационной гипокальциемии после тотальной тиреоидэктомии был в 28 раз выше [14]. Поэтому большинство экспертов рекомендуют начинать заместительную терапию препаратами нативного витамина D в дооперационном периоде при планируемых вмешательствах на щитовидной железе [13–15]. Вместе с тем при первичном гиперпаратиреозе восполнение уровня витамина D перед оперативным вмешательством необходимо индивидуализировать для предотвращения риска тяжелой гиперкальциемии. При этом оптимальный уровень витамина D в данной группе пациентов неизвестен, но некоторые исследования показали корреляцию между размером аденомы ОЩЖ и дефицитом витамина D [16].

В детском или подростковом возрасте основной причиной гипопаратиреоза является одно из наследственных заболеваний, приводящих к нарушению эмбриогенеза или аутоиммунному поражению ОЩЖ, а также дефектам рецепторов к ПТГ (табл. 1). Установление конкретной нозологической формы гипопаратиреоза позволяет прогнозировать тяжесть заболевания, вероятность развития патологии других органов и выработать тактику лечения пациентов [17].

Таблица 1. Наследственные причины гипопаратиреоза

Примечания: AIRE (autoimmune regulator 1) – аутоиммунный регулятор 1; CaSR (calcium-sensing receptor) – кальций-чувствительный рецептор; CHARGE (coloboma, heart defects, atresia choanae, growth retardation, genital abnormalities, and ear abnormalities) – С – колобома, Н – пороки сердца, А – атрезия хоан, R – задержка роста и развития, G – аномалии половых органов, Е – аномалии уха; TBX1 (T-box 1); NEBL (nebulette).

К другим редким причинам гипопаратиреоза относятся разрушение ОЩЖ посредством облучения или инфильтративных заболеваний (гемохроматоз, болезнь Вильсона, гранулемы или метастатический рак), неонатальная гипокальциемия и гипомагниемия.

Клиническая картина

Электролитные нарушения, возникающие при гипопаратиреозе, – гипокальциемия и гиперфосфатемия обусловливают нарушение трансмембранного транспорта ионов калия с увеличением его концентрации во внеклеточном пространстве, что приводит к возникновению потенциала действия и повышению нервно-мышечной возбудимости [18]. Клинически это проявляется в виде парестезий, онемения в области лица, фибриллярных подергиваний, мышечных судорог, бронхоспазма и ларингоспазма [1, 19]. При этом тяжесть симптомов зависит как от абсолютного значения кальция крови, так и от скорости его снижения, в связи с чем пациенты с резким снижением кальция в послеоперационном периоде имеют более выраженную картину гипокальциемии, чем пациенты с хроническим гипопаратиреозом. Выявить скрытую тетанию возможно с помощью определения симптомов Хвостека и Труссо. Наиболее специфичным и чувствительным из них является симптом Труссо. Он считается положительным при возникновении болезненного спазма кисти (“рука акушера”) через 1–3 мин после сдавления плеча манжетой выше систолического давления. Симптом Труссо присутствует у 94% больных с гипокальциемией и у 1% людей с уровнем кальция в пределах референсного интервала [20]. Положительный симптом Хвостека предполагает сокращение мимических мышц в ответ на постукивание в области прохождения лицевого нерва. Данный тест отрицателен у 30% пациентов с гипокальциемией и положителен у 10% людей с нормокальциемией [21, 22].

Гипокальциемия также сказывается и на сердечной деятельности, приводя к развитию кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности ввиду снижения систолической функции миокарда из-за низкого уровня кальция и, вероятно, дефицита ПТГ (в кардиомиоцитахвыявлены рецепторы к ПТГ). Характерные электрокардиографические признаки при гипокальциемии включают удлинение интервала QT и инверсию зубца T [2, 23].

Нарушение функции почек является распространенным осложнением у пациентов с гипопаратиреозом. Дефицит ПТГ приводит к снижению реабсорбции кальция в почках, что вызывает гиперкальциурию и нефрокальциноз. Кроме того, при гипопаратиреозе в составе наследственных заболеваний с первичной почечной патологией (например, дисплазия почек при синдроме Ди Джорджа) риск нефролитиаза особенно высок. Следует отметить, что лечение альфакальцидолом и препаратами кальция может привести к развитию мочекаменной болезни, поэтому необходимо мониторировать экскрецию кальция с мочой [2]. Результаты одного из исследований показали, что риск развития хронической болезни почек у пациентов с гипопаратиреозом в 2–3 раза выше, чем в здоровой популяции, а гиперкальциуриявыявляется в 38% случаев в данной когорте больных. Следует отметить, что у 31% включенных пациентов с гипопаратиреозом был выявлен нефрокальциноз по результатам компьютерной томографии почек [24].

Дефицит ПТГ способствует снижению скорости костного ремоделирования [25], что подтверждается при исследовании маркеров костного обмена в крови (снижаются) и биопсии подвздошной кости [26]. При проведении двухэнергетической рентгеновскойабсорбциометрии (DEXA) наблюдается увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК), особенно в участках с преобладанием трабекулярного компонента [24, 27]. Гистоморфометрическое исследование подтверждает повышение трабекулярной плотности, а трехмерная микрокомпьютерная томография подвздошной кости демонстрирует нетипичное преобладание пластинчатых трабекул [27]. Нарушение микроархитектоники костной ткани обусловлено прежде всего низким костным обменом, однако риск переломов при гипопаратиреозе не изучен.

Многие пациенты с гипопаратиреозом жалуются на снижение памяти, усталость, утомляемость [3]. Действительно, результаты исследований подтвердили более высокий уровень тревожности, депрессии и снижение качества жизни в данной когорте больных [1, 28, 29]. Однако в другом систематическом обзоре не выявлено корреляции уровня ПТГ с когнитивной дисфункцией и деменцией [30], поэтому вероятнее всего данные нарушения психической функции связаны с гипокальциемией. Кроме того, при гипопаратиреозе повышен риск развития катаракты [29], нарушения состояния эмали зубов [31] и кальцификации базальных ганглиев [1].

Диагностика

Анамнестические данные и физикальный осмотр позволяют определить тип гипопаратиреоза (приобретенный или наследственный), выявить нарушение нервно-мышечной возбудимости (судороги, тетания, положительные симптомы Труссо и/или Хвостека), заподозрить определенное генетическое заболевание (например, витилиго и кожно-слизистый кандидоз характерны для аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа).

При лабораторном исследовании крови гипокальциемия в сочетании с гиперфосфатемией является диагностическим критерием гипопаратиреоза, так как низкий уровень кальция крови в сочетании с низким уровнем фосфора свидетельствует о почечной патологии и не встречается при гипопаратиреозе любой этиологии [17]. Уровень ПТГ, как правило, низкий или находится на нижней границе референсного интервала, а высокий ПТГ характерен для псевдогипопаратиреоза. Кроме того, рекомендуется измерять сывороточный уровень магния, 25(ОН)-витамина D, низкий уровень которых способствует гипокальциемии [1, 19]. Также необходимо исследовать функцию почек и суточную экскрецию кальция с мочой при условии сохраненной скорости клубочковой фильтрации (>60 мл/мин) [12].

Лечение

Цели медикаментозной терапии гипопаратиреоза [32]:

• уменьшение симптомов гипокальциемии;
• поддержание сывороточного уровня общего кальция на нижней границе референсного интервала;
• поддержание сывороточного уровня фосфора на верхней границе референсного интервала;
• минимизация гиперкальциурии;
• поддержание кальций-фосфорного произведения значительно ниже 4,4 ммоль2/л2;
• предотвращение эктопической кальцификации.

Препараты кальция и витамина D

В условиях дефицита ПТГ для обеспечения адекватной абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта необходим ежедневный прием препаратов витамина D и кальция. Потребление других лекарственных средств (например, железосодержащих) может снизить всасывание кальция. Следует отметить, что при гипопаратиреозе ошибочно стремиться к повышению сывороточного уровня кальция до верхней границы референсного интервала ввиду риска гиперкальциурии и развития нефрокальциноза. Необходимо найти баланс между содержанием кальция в крови и его экскрецией. Стандартная терапия гипопаратиреоза (табл. 2) включает препараты кальция, нативного витамина D и его активных метаболитов. Среди препаратов кальция используют карбонат или цитрат с частотой 2–4 раза в день, при этом ввиду большего содержания элементарного кальция обычно применяется карбонат (40% против 21%). Однако пациентам с недостаточной секрецией соляной кислоты в желудке, а также принимающим антациды или ингибиторы протонной помпы предпочтительнее назначать цитрат кальция, так как его абсорбция не требует низкого pH. Активные метаболиты витамина D улучшают всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбцию в почках [33, 34]. Прием колекальциферола обоснован внекостными(неклассическими) эффектами витамина D – снижением общего онкологического риска, риска падений, положительным влиянием на углеводный обмен [35]. В ряде случаев при гипопаратиреозе фиксируется гипомагниемия, которая способствует патологическому снижению синтеза ПТГ [36], поэтому требуется назначение препаратов магния. При повышении суточной экскреции кальция к терапии могут быть добавлены тиазидные диуретики [2].

Таблица 2. Препараты, использующиеся при стандартной схеме терапии гипопаратиреоза

Стандартное лечение гипопаратиреоза препаратами кальция и витамина D не всегда является эффективным, как правило, ввиду резистентности к витамину D или наличия симптома мальабсорбции, поэтому разрабатываются альтернативные терапевтические подходы с использованием заместительной терапии препаратами ПТГ [32, 37, 38].

Генно-инженерный фрагмент ПТГ(1-34)

Терипаратид (генно-инженерный фрагмент молекулы ПТГ(1-34)) зарегистрирован для лечения остеопороза в дозе 20 мкг (1 инъекция в сутки) [39], однако в случае тяжелой гипокальциемии может применяться в комплексном лечении гипопаратиреоза off-label дважды в день (40 мкг/сут) [40]. K.K. Winer и соавт. провели ряд исследований по использованию ПТГ(1-34) для лечения гипопаратиреоза различной этиологии у взрослых и детей [41]. В режиме однократных инъекций ПТГ(1-34) удалось достичь нормокальциемии и нормокальциурии, однако через 12 ч после инъекции уровень сывороточного кальция снижался. Поэтому далее было проведено рандомизированное перекрестное исследование введения ПТГ(1-34) дважды в сутки с интервалом 12 ч. По результатам работы, двукратный режим введения ПТГ(1-34) обеспечивал эффективное лечение гипопаратиреоза и лучше снижал вариабельность уровня сывороточного кальция в течение суток по сравнению с введением ПТГ(1-34) 1 раз в день. Кроме того, общая суточная доза ПТГ(1-34) была значимо ниже при двукратном режиме инъекций (46–52 мкг/сут против 60–97 мкг/сут, p < 0,001) [41].

Более длительное трехлетнее сравнительное рандомизированное исследование показало, что ПТГ(1-34) в режиме двукратных инъекций превосходит терапию кальцитриолом в сочетании с препаратами кальция, поддерживая нормокальциурию и стабильные показатели МПК (Z-критерий) у взрослых и детей с гипопаратиреозом [42–45]. Следует отметить, что у детей, получавших ПТГ(1-34) на протяжении 3 лет, наблюдался нормальный линейный рост и накопление МПК, при этом не было выявлено ухудшения функции почек [43]. Более того, при введении ПТГ(1-34) непрерывно в течение суток с помощью инсулиновой помпы кальций в суточной моче снижался на 50% от исходного, а уровень сывороточного кальция подвергался меньшим изменениям в течение суток по сравнению с инъекциями ПТГ(1-34) дважды в день [44].

Рекомбинантный человеческий ПТГ(1-84)

Рекомбинантный человеческий ПТГ(1-84) (Натпара*) был одобрен в США для лечения гипопаратиреоза в сочетании с препаратами кальция и витамина D в январе 2015 г. [46], а также в европейcких странах в марте 2017 г. Однако в России он в настоящее время не зарегистрирован. ПТГ(1-84) выпускается в форме шприц-ручки и используется в режиме однократных подкожных инъекций в дозах 25, 50, 75 или 100 мкг. Период полувыведения ПТГ(1-84) больше, чем у ПТГ(1-34), что объясняет возможность назначения препарата 1 раз в сутки [47–49].

В первое исследование эффективности ПТГ(1-84) длительностью 24 мес было включено 30 пациентов с гипопаратиреозом, которые получали препарат в дозе 100 мкг 1 раз в 2 дня. В результате наблюдалось стойкое поддержание нормокальциемии и достоверное снижение потребности в препаратах кальция (c 3 до 1,6 г/сут) и витамина D (с 0,68 до 0,4 мкг/сут) [50]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали ПТГ(1-84) в дозе 100 мкг/сут с плацебо у 62 пациентов в течение 6 мес [51]. В 71% случаев в течение суток после инъекции ПТГ(1-84) наблюдалась гиперкальциемия, однако среднесуточный уровень кальция был в пределах референсных значений. Уровень фосфора в крови и в суточной моче не изменялся. Потребность в применении препаратов кальция и витамина D снизилась по сравнению с группой плацебо на 75 и 73% соответственно. Лечение ПТГ(1-84) способствовало повышению уровня маркеров костного ремоделирования: костноспецифической щелочной фосфатазы (+226 ± 36%), остеокальцина (+807 ± 186%), N-концевого пропептида коллагена 1 типа (+1315 ± 330%) и С-концевого телопептида коллагена 1 типа (+1209 ± 459%). Вместе с тем на фоне терапии ПТГ(1-84) отмечалось уменьшение МПК в шейке бедренной кости (-1,59% ± 0,57%) и поясничных позвонках (-1,76% ± 1,03%), однако данное исследование было недостаточно продолжительным и не позволяет в полной мере оценить изменения в костной ткани [51].

Четырехлетнее исследование N.E. Cusano и соавт., в которое было включено 27 пациентов с гипопаратиреозом, подтвердило эффективность и безопасность использования ПТГ(1-84), снижение потребности в препаратах кальция и витамина D (на 37 и 45% соответственно) [52]. При долгосрочном применении ПТГ(1-84) уровень кальция в сыворотке крови поддерживался стабильно нормальным, а экскреция кальция и фосфора с мочой снижалась. МПК поясничных позвонков увеличилась на 5,5 ± 9% (p = 0,0001) за 4 года, а МПК шейки бедра и лучевой кости оставалась без изменений. Согласно данным биопсии подвздошного гребня с использованием тетрациклиновых меток было продемонстрировано заметное повышение формирования кости через 3 мес лечения ПТГ(1-84) [53]. Гистоморфометрическиепоказатели достигли максимума через год терапии (+7,1 ± 6,0%, p = 0,001) и сохранялись стабильными через 2 года [53]. Таким образом, ПТГ(1-84) восстанавливает костное ремоделирование при гипопаратиреозе до физиологического уровня.

Регистрационное исследование ПТГ(1-84) REPLACE – это рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы продолжительностью 24 нед, в которое было включено 134 пациента с гипопаратиреозом старше 18 лет. Пациенты получали ПТГ(1-84) 1 раз в сутки с титрованием дозы от 50 до 75 или 100 мкг [54]. По результатам исследования, у 53% пациентов на терапии ПТГ(1-84) стало возможным снижение приема препаратов кальция и витамина D на 50%, у 43% активные метаболиты витамина D были отменены полностью, а доза препаратов кальция снижена до 500 мг/сут при сохранении нормокальциемии [54].

Помимо компенсации гипокальциемии также исследовалось качество жизни пациентов с использованием валидизированных опросников, при этом результаты имеющихся работ противоречивы. Рандомизированное исследование применения ПТГ(1-84) в дозе 100 мкг/сутне выявило повышения мышечной силы и качества жизни у пациентов в течение 6 мес терапии [55]. Вместе с тем наиболее продолжительное пятилетнее исследование показало повышение качества жизни пациентов с гипопаратиреозом на фоне терапии ПТГ(1-84) в дозе 100 мкг 1 раз в два дня [56].

Безопасность терапии препаратами ПТГ

В доклинических исследованиях ПТГ(1-34) вызывал остеосаркому у крыс, что зависело от дозы препарата и продолжительности терапии [53]. Поэтому терипаратид зарегистрирован для лечения остеопороза у людей с ограничением длительности терапии двумя годами и возможностью его назначения 1 раз в течение жизни пациента. В США при проведении постмаркетингового эпидемиологического наблюдения за пациентами, получавшими терипаратид продолжительностью более 7 лет, не сообщалось о связи между лечением ПТГ(1-34) иостеосаркомой [57]. Только в нескольких случаях была диагностирована остеосаркома, однако их количество незначительно в сравнении с распространенностью заболевания [58].

Долгосрочные эффекты ПТГ(1-84) неизвестны, поэтому рекомендуется назначать его только тем пациентам, которые не могут достигнуть компенсации гипопаратиреоза на фоне терапии препаратами кальция и витамина D, и в случае, если необходимый результат перевешивает потенциальные риски. Вместе с тем не зарегистрировано ни одного случая развития остеосаркомы на фоне терапии ПТГ(1-84). Однако не рекомендуется назначать ПТГ(1-84) пациентам с исходно повышенным риском развития остеосаркомы, необъяснимым повышением уровня кальция и костноспецифической щелочной фосфатазы в крови, облучения скелета в анамнезе, а также детям до 18 лет (из-за незакрытых зон роста) [32].

В исследовании REPLACE у одного пациента, получавшего ПТГ(1-84) 100 мкг ежедневно, была выявлена гиперкальциемия, которая была купирована после снижения дозы препарата до 50 мкг/сут [54]. В исследовании N.E. Cusano и соавт. наблюдалось 11 случаев умеренной гиперкальциемии у 8 пациентов в течение четырехлетней терапии ПТГ(1-84), при этом большинство эпизодов произошло в течение первых 6 мес в период титрации дозы [56]. К другим нежелательным явлениям при инициации терапии ПТГ(1-84) относилисьгипокальциемия, парестезии, мышечные спазмы, головная боль и тошнота, которые в основном проходили через 6 мес после начала лечения [54, 59]. Эти нежелательные явления, наиболее вероятно, являются следствием недостаточно компенсированного гипопаратиреоза и гипокальциемии в первые 6 мес терапии.

Заключение

Гипопаратиреоз – это этиологически гетерогенная патология, поэтому обследование пациентов должно включать подробный сбор анамнеза для своевременного выявления генетических и аутоиммунных форм заболевания. При мягком течении гипопаратиреоза достаточно назначения препаратов кальция и витамина D для поддержания баланса между уровнем кальция в крови и в моче. Однако в случае трудно контролируемой гипокальциемии целесообразным является применение препаратов ПТГ.

Заместительная терапия ПТГ(1-84) представляется оптимальной для физиологического восполнения дефицита ПТГ. Вместе с тем необходимо проведение исследований для оценки влияния ПТГ(1-84) на качество жизни, функцию почек, кальцификацию внутренних органов и риск переломов.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.