Управление токсичностью ингибиторов ангиогенеза: резолюция совета экспертов

Экспертный совет специалистов в лечении пациентов радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) и почечно-клеточным раком (ПКР) таргетными препаратами, ингибирующими опухолевый ангиогенез, состоялся 22.06.2017 в Санкт-Петербурге. Он был посвящен анализу и обсуждению причин возникновения нежелательных явлений (НЯ) на фоне терапии ингибиторами ангиогенеза у пациентов с солидными опухолями, возможностям прогнозировать и/или предотвращать проявления серьезных нежелательных явлений при приеме этих препаратов, а также обсуждению современных подходов по управлению токсичностью, возникающей при применении таргетных препаратов, ингибирующих ангиогенез опухоли. Основные вопросы, поставленные перед экспертами в рамках совещания: продемонстрировать накопленный российский опыт применения ленватиниба в условиях реальной клинической практики; узнать мнение экспертов о том, какие нежелательные явления, характерные для таргетных препаратов в целом и ленватиниба в частности, требуют пристального внимания со стороны врачей и вызывают сложности в прогнозировании их появления и коррекции; получить мнение экспертов о целесообразности формирования многопрофильных команд специалистов для ведения пациентов с солидными опухолями на фоне системной терапии таргетными препаратами; выяснить отношение экспертов к идее подготовки методических рекомендаций по персонализированному прогнозированию и управлению прогнозируемой токсичности, возникающей на фоне применения таргетных препаратов, ингибирующих ангиогенез опухоли.

Основанием для заключения совета экспертов послужили представленные на заседании эпидемиологические и клинические данные, результаты исследований эффективности и безопасности препаратов, зарегистрированных на настоящий момент для лечения солидных опухолей, но преимущественно – дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к терапии радиоактивным йодом, и почечно-клеточного рака.

По данным международных и отечественных клинических рекомендаций, стандартом терапии прогрессирующего ДРЩЖ, резистентного к терапии радиоактивным йодом, и распространенного или метастатического ПКР является применение ингибиторов ангиогенеза [1–4]. В настоящее время для терапии указанных выше заболеваний на территории Российской Федерации одобрено к применению более 10 таргетных препаратов (для лечения ДРЩЖ одобрено два препарата – сорафениб и ленватиниб, а для терапии ПКР одобрено к применению более 9 таргетных препаратов) [2, 4]. Ленватиниб на сегодняшний день одобрен к применению на территории Российской Федерации по показаниям:

• для терапии пациентов с прогрессирующей местнораспространенной или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной, клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, резистентной к терапии радиоактивным йодом;
• в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [5].

Собственный опыт применения таргетных препаратов демонстрирует важность контроля нежелательных явлений для поддержания максимально переносимых доз противоопухолевой терапии в целях достижения оптимальных результатов лечения онкологических пациентов, отметил д.м.н., старший научный сотрудник отделения полечению опухолей головы и шеи ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” МЗ РФ Илья Станиславович Романов в своем докладе в рамках совещания. Илья Станиславович рассказал о двух пациентах с ДРЩЖ, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом, которые получили в анамнезе первую линию таргетной терапии сорафенибом. Оба пациента принимали сорафениб в течение 3 мес. У обоих пациентов на фоне применения сорафениба регистрировались НЯ в виде ладонно-подошвенного синдрома 2-й и 3-й степени тяжести, соответственно. Суточная доза сорафениба у обоих пациентов была редуцирована до 600 мг/сут после первого месяца терапии. Динамика таргетных очагов была незначительной. После прогрессирования на сорафенибе им было рекомендовано продолжить терапию ленватинибом. Ладонно-подошвенного синдрома у этих пациентов отмечено не было, что свидетельствует в пользу отсутствия перекрестной токсичности у сорафениба и ленватиниба. При применении ленватиниба у первого пациента была зарегистрирована протеинурия 2-й степени тяжести и артериальная гипертония (АГ) 3-й степени тяжести, а у второго пациента – АГ 3-й степени тяжести. У обоих пациентов удалось купировать нежелательные явления путем коррекции дозы ленватиниба до 14 и 20 мг/сут, соответственно, а также для коррекции артериальной гипертонии потребовалось провести консультацию кардиолога и добиться контроля артериального давления (АД) путем назначения трехкомпонентных схем антигипертензивной терапии. Проявление НЯ при применении ленватиниба впервые было отмечено после 2-го курса (месяца) терапии, и своевременная коррекция дозы и подбор схем сопутствующей терапии позволили пациентам продолжить терапию ленватинибом. По состоянию на 22.06.2017 оба пациента продолжают лечение, которое длится уже более двух лет. В соответствии с данными объективного контроля, динамика таргетных очагов указывает на то, что оба пациента достигли частичного ответа (размеры таргетных очагов опухоли уменьшились по сравнению с исходными на 45 и 60%, соответственно), согласно критериям оценки ответов солидных опухолей на лекарственную терапию (RECIST v.1.1). Динамика онкомаркера (тиреоглобулин) до начала лечения ленватинибом и в процессе лечения подтверждает положительный эффект этой терапии (изменение уровня тиреоглобулина с 20,3 до 2,6 ммоль/л у первого пациента и с 311,4 до 22,0 ммоль/л у второго пациента).

Опыт применения ленватиниба в комбинации с эверолимусом в лечении пациентов с ПКР был представлен д.м.н., старшим научным сотрудником отделения онкоурологии ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” МЗ РФ Марией Игоревной Волковой. Первый российский опыт применения ленватиниба (18 мг/сут) в сочетании с эверолимусом (5 мг/сут) у 11 тяжело предлеченных больных со светлоклеточным ПКР подтвердил выраженное противоопухолевое действие комбинации, ее удовлетворительную переносимость, что сопровождалось улучшением соматического статуса пациентов. По состоянию на 22.06.2017 период наблюдения за этими больными составляет от 2 до 5 мес. Для большинства пациентов отмечена положительная динамика в виде клинического улучшения состояния (у 1 пациента разрешился плеврит без применения торакоцентеза, болевой синдром на фоне применения комбинации ушел у 2 пациентов с костными метастазами), а также в 2 случаях достигнут частичный ответ в виде регресса суммы таргетных очагов опухоли более 30% от исходных размеров (RECIST v. 1.1). Наблюдение продолжается, неожиданных нежелательных реакций в процессе лечения выявлено не было. Наиболее часто встречающимися НЯ, которые были связаны с приемом ленватиниба (n = 11), были артериальная гипертензия (1–2-й степени тяжести у двух больных, 3-й степени тяжести у 1 пациента); диарея (1–2-й степени тяжести у трех пациентов, 3-й степени тяжести у 2 пациентов); ладонно-подошвенный синдром (1–2-й степени тяжести у 1 больного); стоматит (1–2-й степени тяжести у 8 пациентов); снижение массы тела (1–2-й степени тяжести у 6 больных); анемия (1–2-й степени тяжести у 2 пациентов); гипергликемия (1–2-й степени тяжести у 2 больных); гиперхолестеринемия (1–2-й степени тяжести у 1 пациента).

Представленные доклады о собственном опыте применения ленватиниба в рутинной клинической практике в России у пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом, и диссеминированным ПКР подтверждают выводы рандомизированных клинических исследований в отношении спектра нежелательных явлений [6–7].

Одним из класс-специфичных НЯ для ингибиторов ангиогенеза является повышение артериального давления [8]. Ингибиторы ангиогенеза относятся к препаратам, для которых АГ является класс-эффектом, возникающим с частотой до 73% пролеченных больных [6, 9–10]. Доцент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики РУДН, к.м.н. Елена Курбаналиевна Шаварова представила взгляд кардиолога на особенности купирования артериальной гипертензии, возникающей на фоне применения таргетныхпрепаратов у онкологических пациентов, рассказала о возможных механизмах патогенеза этого осложнения и способах его купирования. Блокада фактора роста эндотелия сосудов или его рецепторов сопровождается угнетением синтеза оксида азота, что считается основным патогенетическим механизмом развития АГ [11–13]. Терапия ингибиторами ангиогенеза будет максимально безопасной, если пациент до начала лечения пройдет минимальное обследование, позволяющее выявить категорию пациентов, имеющих высокий/очень высокий сердечно-сосудистый риск. Оценка риска нужна не для отказа от эффективной терапии ингибиторами ангиогенеза, а для обеспечения системного подхода к уменьшению вероятности развития кардиотоксических реакций [8]. АГ на фоне терапии ингибиторами ангиогенезахарактеризуется быстрым подъемом АД после первого назначения таргетного препарата, как правило в начальном цикле лечения, варьирует от отсутствия повышения до удвоения систолического АД. Обычно ятрогенная АГ спонтанно разрешается после прекращения противоопухолевой терапии [8]. В целом ряде исследований с применением таргетной терапии для лечения солидных опухолей различной локализации выявлена взаимосвязь более высокой выживаемости пациентов с развитием у них АГ в процессе лечения ингибиторами ангиогенеза, что позволило O. Mir и соавт. высказать предположение, что АГ может рассматриваться в качестве суррогатного маркера эффективности терапии. Своевременно подобранная антигипертензивная терапия позволяет избежать снижения дозы или прерывания курса ингибиторов ангиогенеза, что значимо повышает выживаемость пациентов [14].

Доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии, к.м.н. Евгения Афанасьевна Шатохина, ФГБУ ДПО “Центральная государственная медицинская академия” Управления делами Президента РФ, в своем докладе на тему “Кожная токсичность ингибиторов ангиогенеза” отметила, что последовательность стадий ангиогенеза детерминирована многими проангиогенными факторами роста, и одним из основных является вазоэндотелиальный фактор роста VEGF, осуществляющий свои эффекты через рецепторы (VEGFR-1, VEGFR-2, нейрофилин-1 и нейрофилин-2) [15–16]. Таким образом, VEGF необходим для целостности структур организма, но в то же время он выступает как провоспалительный цитокин и является ведущим в патологическом ангиогенезе опухолей, тем более что кровеносная сеть хаотична и высоко чувствительна к действию проангиогенных факторов роста [17–18]. В связи с этим таргетная терапия различных опухолевых заболеваний, направленная на подавление ангиогенеза путем ингибирования рецепторов к проангиогенным факторам роста, является актуальным направлением онкоиммунологии. Однако лекарственная блокада рецепторов к факторам роста и подавление опухолевого ангиогенеза ведут не только к нецелевому воздействию на эндотелиальные клетки сосудов кожи, но и к нарушениям в работе основных клеток дермы – фибробластов путем подавления каскадных реакций, изменению регуляторных механизмов, торможению физиологического обновления эпидермиса, подавлению ангиогенеза и репарации при повреждении кожи, что проявляется в виде различных кожных токсических реакций и зависит от рецепторов-мишеней таргетной терапии [19]. Токсический эффект терапии определяется механизмом действия и метаболизмом лекарственного средства, дозой и длительностью его применения [20]. Изучая частоту различных проявлений кожной токсичности при лечении ингибиторами ангиогенеза, можно отметить, что наиболее часто кожные побочные эффекты возникают при приеме сорафениба, нередко тяжелой степени токсичности. Самым ярко выраженным из побочных эффектов, влияющим на возможность самообслуживания, является ладонно-подошвенный синдром, и частота его появления достигает 76% при использовании сорафениба, а 3–4-й степени тяжести – до 20% случаев. Кожная сыпь достаточно часто развивается при использовании большинства ингибиторов ангиогенеза. Зуд – характерный побочный эффект для акситиниба, кабозантиниба и сорафениба. А выпадение волос (алопеция) может сопровождать лечение сорафенибом, акситинибом и ленватинибом (таблица).

Частота проявлений кожных токсических реакций 3–4-й степени при лечении ингибиторами ангиогенеза, %

Профилактические меры, рекомендуемые пациентам, принимающим мультикиназные ингибиторы ангиогенеза, направлены на предотвращение сухости кожи: использование увлажняющих кремов, щадящих средств для очищения кожи, теплой воды при приеме душа и ванны, а также избегание повреждения кожи при трении: ношение комфортной одежды и обуви, бережное удаление огрубевшей кожи на стопах для предотвращения образования трещин. Для лечения назначаются смягчающие, увлажняющие, обезболивающие топические средства, улучшающие репарацию кремы, а также наружные кортикостероидные препараты. При неэффективности проводимой местной терапии и нарастании тяжести кожных реакций единственной возможной мерой по купированию кожной токсичности является редукция дозы противоопухолевого препарата или его полная отмена [25].

Мария Игоревна Волкова на примере применения комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с ПКР продемонстрировала характерные для ингибиторов тирозинкиназ и ингибиторов m-TOR нежелательные явления [7]. Данные группы препаратов имеют спектр токсических эффектов, который существенно отличается от такового у традиционных химиопрепаратов. По данным рандомизированного исследования 205, к НЯ любой степени тяжести, ассоциированным с приемом ленватиниба, относились такие нежелательные явления, как диарея (65%), снижение аппетита (45%), утомляемость (45%), рвота (37%), артериальная гипертония (27%), тошнота (35%), снижение массы тела (29%), периферические отеки (27%), гипотериоз (24%), протеинурия (18%). С приемом эверолимуса ассоциировались такие нежелательные явления, как кашель (37%), гипертриглицеридемия (27%), гиперхолестеринемия (31%), стоматит (29%), одышка (22%), пирексия (20%) [7]. Особого внимания со стороны клиницистов требовали НЯ 3-й и более степени тяжести, которые встречались более чем у 10% больных: диарея – 20%; слабость – 14%; артериальная гипертония – 14%. Основная цель лечения осложнений таргетной терапии – избежать развития жизнеугрожающих состояний, редукций дозы и перерывов противоопухолевой терапии.

Подводя итоги совещания экспертов председатель, д.м.н., руководитель отдела радионуклидной диагностики и терапии, заместитель директора ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России, д.м.н. Павел Олегович Румянцев отметил, что на примере накопленного опыта применения ленватиниба в рамках рандомизированных исследований и в клинической практике экспертный совет рекомендует уделять особое внимание профилактике и преодолению ожидаемой токсичности в целях повышения переносимости таргетной терапии без снижения эффективной дозы таргетного препарата. При реализации противоопухолевого эффекта и необходимости редукции дозы или временной отмены препарата из-за жизнеугрожающих осложнений необходимо использовать накопленный опыт достижения баланса эффективности/токсичности с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Накопленный опыт свидетельствует, что осведомленность врача, информационная и лечебно-профилактическая подготовка пациента снижают риск развития тяжелой неуправляемой токсичности. Знание патогенеза и действенных средств профилактики/купирования нежелательных явлений позволяет повысить качество жизни и удержать пациента на терапевтической дозе препарата. Опасение осложнений и отсутствие у врача опыта их профилактики/лечения не должны быть преградой для назначения и проведения таргетной терапии.

Заключение

В целях практического воплощения вышеозначенных рекомендаций экспертный совет рекомендует приступить к разработке практического руководства для врачей и информационной брошюры для пациентов по прогнозированию, профилактике и управлению токсичностью. Для разработки информационно-методических материалов планируется привлечь многопрофильную команду опытных специалистов по прогнозируемому спектру осложнений.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании “Эйсай”. Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.