Радионуклидная визуализация и терапия у пациентов с нейроэндокринными опухолями

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представлены группой опухолей, происходящих из энтерохромаффинных клеток диффузной нейроэндокринной системы и составляющих около 0,5% случаев всех новообразований [1]. Впервые описанные в работах немецкого патолога S. Oberndorfer в начале XX века и получившие название “карциноид”, опухоли из нейроэндокринных клеток могут локализоваться повсеместно: в центральной нервной системе, респираторной системе, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), щитовидной железе, молочной железе, коже и урогенитальной системе. По частоте встречаемости превалируют образования в различных отделах ЖКТ (62–67%), объединенные в группу гастроэнтеропанкреатических неоплазий (GEP-NENs) [2–4].

За последние годы в Европе и США отмечен значительный рост заболеваемости нейроэндокринными опухолями, что связано с лучшей их диагностикой. Согласно клинико-эпидемиологическому регистру (SEER) США общая частота заболеваемости нейроэндокринными карциномами составила 5,25/100000, из них на долю тонкой кишки пришлись 0,95/100000 человек в год, прямой кишки – 0,86/100000 в год, поджелудочной железы – 0,32/100000 и желудка – 0,30/100000. Средний возраст заболевших был представлен возрастной группой старше 50 лет [5–9], с незначительным преимуществом в частоте заболеваемости среди мужчин [10–12].

Семантика

Терминология нейроэндокринных неоплазий претерпела эволюцию за последние десятилетия. Williams и Sandler в 1963 г. разделили карциноидные опухоли согласно этапам развития эмбриональной кишки, а именно на опухоли передней (foregut), средней (midgut) и задней кишки (hindgut) (рис. 1) [12].

Рис. 1. Классификация нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы согласно этапам эмбриогенеза.

Классификация

Классификация ВОЗ основана на гистологическом типе опухоли с учетом степени митотической активности и уровня экспрессии Ki-67 (MIB-1) опухолевых клеток, определяющих клинический прогноз пациента. Высокодифференцированные НЭО, чаще всего растущие медленно в течение многих лет, имеют благоприятный прогноз. Низкодифференцированные НЭО отличаются агрессивным клиническим течением [13].

В 2010 г. классификация ВОЗ разделила НЭО на три группы по степени дифференцировки (G1) первичной опухоли: высокая (G1), умеренная (G2) и низкая (G3) – нейроэндокринные карциномы (НЭК). Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (MANEC) представлена компонентами аденокарциномы и нейроэндокринной карциномы, составляющими, как правило, около 30% от всей опухоли каждый.

Опухоли G1 характеризуется числом митозов <2 в 10 полях зрения и Ki-67 <3%. G2 насчитывает 2–20 митозов в 10 полях зрения, а также индекс Ki-67 3–20%. Для НЭК G3 характерно наличие >20 митозов в 10 полях зрения и Ki-67 >20%, обозначающиеся как мелко- и крупноклеточная карцинома. Согласно последней классификации ВОЗ 2017 г. (табл. 1), НЭК разделены на подгруппы: умеренно дифференцированные G3 НЭО и низкодифференцированные НЭК. Потеря DAXX- или ATRX-экспрессии специфична для умеренно дифференцированных НЭО, в то время как нарушение экспрессии p53 характерно для низкодифференцированных нейроэндокринных карцином. Дополнительное проведение иммуногистохимического исследования призвано помочь в дифференцировке данных подтипов НЭО. Согласно недавно опубликованному 8-му изданию Американского комитета по изучению рака AJCC, стадирование НЭО ЖКТ соответствует правилам стадирования опухолей органа, в котором выявлена нейроэндокринная опухоль (табл. 2) [14, 15].

Таблица 1. Классификация ВОЗ для НЭО ЖКТ и поджелудочной железы (2017)

Таблица 2. TNM-классификация НЭО тонкой кишки (AJCC, 8-е издание)

Недавно выполненные исследования обосновали необходимость разделения группы НЭК G3 на подгруппу умеренно дифференцированных карцином с высоким индексом пролиферативной активности и низкодифференцированных крупно- и мелкоклеточного типа [16–18]. В первом случае опухоли имеют схожие с НЭК G2 гистологические характеристики и отличаются лучшей выживаемостью (54–99 мес) в сравнении c низкодифференцированными НЭК (11–17 мес) [16–20].

Диагностика

Диагностика НЭО ЖКТ в большинстве случаев затруднительна ввиду бессимптомного течения и чаще всего является случайной диагностической находкой. В работе К. Landerholm и соавт. [21] приведены данные, согласно которым нейроэндокринные опухоли с наличием отдаленных метастазов не имели клинических проявлений. Примерно 20% НЭО ЖКТ гормонально активны, их можно выявить симптоматически, распознав характерную клиническую картину, вызванную гиперсекрецией тех или иных гормонов или биологически активных веществ [22].

Нейроэндокринные опухоли желудка

Среди этих опухолей выделяют три типа: 1-й тип ассоциирован с хроническим атрофическим гастритом и/или пернициозной анемией. Для 2-го типа характерно развитие синдрома Золлингера–Эллисона, а также неоплазии, ассоциированные с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН1). К 3-му типу относятся случаи спорадических опухолей, продуцирующих гистамин и серотонин и приводящих к развитию так называемого атипичного карциноидного синдрома.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Инсулинома

Бета-клеточная неоплазия панкреатических островковых клеток, встречающаяся спорадически и в составе синдрома МЭН1, проявляется гипогликемическим синдромом вследствие гиперсекреции инсулина, диагностируется по гипогликемии и нередко сопровождается гипокалиемией.

Гастринома

Чаще всего встречается у пожилых мужчин, локализуется преимущественно в поджелудочной железе и желудке, сопровождается развитием синдрома Золлингера–Эллисона или угрожающих пептических язв, не связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств, но всегда вследствие гиперпродукции гастрина.

ППома (опухоли, секретирующие панкреатический полипептид)

Характеризуется развитием неспецифических симптомов, таких как потеря веса, желтуха, боли в животе. В постановке диагноза ключевую роль играет высокий уровень панкреатического полипептида.

ВИПома (опухоли, секретирующие вазоактивный пептид)

Впервые описанный в 1958 г. (Vernerand Morrison) синдром, протекающий с диареей, гипокалиемией и ахлоргидрией.

Глюкагонома

Отличительной чертой синдрома гиперпродукции глюкагона клетками поджелудочной железы является наличие так называемого 4Д: диабет, дерматит (некролитическая мигрирующая эритема), депрессия и тромбоз глубоких вен (deep vein thrombosis).

Соматостатинома

Встречается в поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке, ингибирует панкреатическую, билиарную, желудочную и кишечную секрецию. Характерна триада, состоящая из холелитиаза, гипергликемии и стеатореи.

Для НЭО тонкой кишки наиболее характерными симптомами являются боль в животе и признаки тонкокишечной непроходимости. Кроме того, отличительной чертой неоплазий данной локализации является развитие карциноидного синдрома, манифестирующего преимущественно у пациентов с отдаленными метастазами в 20–30% случаев и представленного секреторной диареей (60–80%), приливами (60–85%), бронхоспазмом (<10%) и нейроэндокринной кардиомиопатией – синдромом Хедингера (>20%) [23–31].

Лабораторные тесты

Особое значение у больных нейроэндокринными опухолями с наличием отдаленных метастазов отводится ранней диагностике. Однако проходят многие годы с момента постановки диагноза и выявления первых симптомов заболевания ввиду их неспецифичности. Решением данной проблемы могут стать секретируемые нейроэндокринными клетками пептиды и биогенные амины, которые используются в качестве маркеров в диагностике и оценке эффективности проводимого лечения. Так, на сегодняшний день известно более 100 биоактивных пептидов для гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей [32–38]. Европейским обществом по изучению нейроэндокринных опухолей в рутинной практике с диагностической целью рекомендовано использование хромогранина А (ХГ-А) и иммуногистохимическая оценка синаптофизина [39, 40]. Вместе с тем использование лишь одного циркулирующего биомаркера в диагностике нейроэндокринных опухолей остается спорным вопросом, требующим дальнейшего изучения.

Нейроэндокринные опухоли характеризуются повышенным уровнем ХГ-А в крови, однако точность метода невысока: чувствительность – 60–90%, специфичность – 50% [41–43]. Высокий уровень ХГ-А чаще наблюдается при НЭО средних отделов (midgut) ЖКТ, особенно при метастазах в печень, а также при нефункционирующих опухолях поджелудочной железы [44, 45]. Следует отметить, что повышение ХГ-А отмечается у пациентов, получающих терапию ингибиторами протонной помпы, страдающих хроническим атрофическим гастритом, почечной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью и циррозом печени. Дериват серотонина – 5-ГИУК (гаммаиндолуксусная кислота) является предпочтительным биомаркером в диагностике карциноидного синдрома, но менее эффективным для нейроэндокринных опухолей легких, желудка и прямой кишки, а также среди большинства пациентов с опухолями поджелудочной железы, не секретирующих серотонин. Чувствительность данного метода составляет 100%, специфичность – 85–90% в диагностикекарциноидного синдрома. Однако также следует отметить, что прием некоторых продуктов питания приводит к повышению уровня 5-ГИУК, что требует строгого соблюдения предписанной диеты накануне сдачи анализа. Что же касается цитоплазматического гликолитическогофермента нейрон-специфической энолазы (NSE), то область его применения ограничена нейроэндокринными карциномами G3. Не следует забывать и о маркерах ассоциированных эндокринных синдромов, встречающихся в функционирующих нейроэндокринных опухолях и характеризующихся гиперсекрецией тех или иных гормонов. Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS), минимальными требованиями в лабораторной диагностике нейроэндокринных опухолей являются измерение ХГ-А и измерение 5-ГИУК в суточной моче. Эти тесты должны быть выполнены при первом обращении за медицинской помощью и в дальнейшем могут быть использованы для контроля [46–51].

Лучевая визуализация

Топическая диагностика и стадирование НЭО основаны на компьютерной и магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, что позволяет оценить размеры первичной опухоли, связь с соседними анатомическими структурами, оценить регионарные лимфатические узлы, а также наличие отдаленных метастазов [52–56]. С целью оценки метастатического поражения печени также рекомендуется выполнение УЗИ брюшной полости, однако информативность данного метода, как и других методов визуализации, зависит от квалификации специалиста.

Пожалуй, ключевое значение в топической диагностике НЭО за последнее десятилетие приобрели методы радионуклидной диагностики. Большинство НЭО ЖКТ экспрессируют рецепторы к соматостатину, чаще всего 2-го и 5-го типов. Это является показанием к выполнению соматостатин-рецепторной сцинтиграфии (СРС), в том числе используемой для оценки рецепторного статуса опухоли, что в свою очередь является предиктором эффективности проведения терапии пролонгированными формами аналогов соматостатина, а также радионуклидной терапии с бета-излучающими радиофармпрепаратами (РФП), такими как ¹⁷⁷Lu-DOTATATE и ⁹⁰Y-DOTATOC.

Первая СРС была выполнена 25 лет назад с октреотидом, меченным ¹²³I. До недавнего времени “золотым стандартом” радинуклидной визуализации НЭО являлась СРС с меченным ¹¹¹In октреотидом и хелатором в виде диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), широко известным под названием “октреоскан”. Данный РФП преимущественно связывается с рецептором соматостатина 2-го типа и обладает меньшей аффинностью к рецепторам 3-го и 5-го типов. М. Raderer и соавт. продемонстрировали результаты ретроспективного анализа СРС с ¹¹¹In-DTPA-октреотидом у 104 больных, согласно которому чувствительность данного метода составила >80% среди первичных НЭО с метастатическим поражением печени [57, 58], что свидетельствует об информативности данного исследования для первичного стадирования опухоли и поиска рецидива. Применение гибридных методов визуализации, таких как ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ, способствовало улучшению результатов диагностики НЭО. Чувствительность СРС снижена в опухолях небольших размеров диаметром до 1 см; неметастазировавших инсулиномах (чувствительность <50%), для которых характерна низкая экспрессия рецептора 2-го типа; а также в группе НЭО G3 и НЭК с высоким индексом Ki-67, имеющих склонность к дедифференцировке и утрате экспрессии рецепторов 2-го типа [59].

В мировой практике накоплен клинический опыт использования меченного ⁹⁹Tc_m аналога соматостатина с применением хелатора Tyr3-октреотида (TOC) и гидразиноникотиновой кислоты (HYNIC) [60, 61]. Согласно результатам работы, представленным М. Gabriel и соавт.,⁹⁹Tc_m-TOC сочетает в себе оптимальные фармакокинетические показатели, более высокую разрешающую способность, а также более низкую дозу облучения [62].

В функционально-топической диагностике НЭО хорошо зарекомендовала себя ПЭТ/КТ с октреотидом, меченным ⁶⁸Ga, с хелатором DOTA: ⁶⁸Ga-DOTATATE, ⁶⁸Ga-DOTATOC и ⁶⁸Ga-DOTANOC (рис. 2). Диагностическая информативность определяется степенью их аффинностик различным типам рецепторов соматостатина. ⁶⁸Ga-DOTATATE высоко комплементарен рецепторам соматостатина 2-го типа, ⁶⁸Ga-DOTATOC – рецепторам 2-го и 5-го типов, причем у первого аффинность к рецептору 2-го типа в 10 выше, чем у второго. ⁶⁸Ga-DOTANOC связывается с рецепторами 2, 3 и 5-го типов. ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-DOTATOC и ⁶⁸Ga-DOTATATE демонстрирует более высокую чувствительность (>90%) в выявлении НЭО по сравнению с ОФЭКТ/КТ с ¹¹¹In-DTPA-октреотидом [63].

Рис. 2. ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTANOC при метастатической нейроэндокринной опухоли тонкой кишки с поражением печени: а – опухоль тонкой кишки; б – лимфоузел, накапливающий РФП; в – первичная опухоль, накапливающая РФП; г – накопление РФП в метастатических очагах печени.

Накопление ¹⁸F-ФДГ преимущественно характерно для агрессивных форм НЭО ЖКТ и ассоциировано с неблагоприятным клиническим прогнозом. НЭО G1–G2 отличаются низкой скоростью деления и, следовательно, низкой степенью захвата глюкозы. Тем не менее ¹⁸F-ФДГ ПЭТ/КТ обладает дополнительной диагностической ценностью при НЭО с отрицательным результатом СРС.

Эффективность ¹⁸F-DOPA ПЭТ/КТ основана на секреции допамина и гормонов или пептидов клетками НЭО. В данных опухолях L-DOPA конвертируется декарбоксилазой в допамин. Данный метод исследования продемонстрировал наибольшую чувствительность в выявлении НЭО гастроинтестинального тракта, кроме поджелудочной железы, в сравнении с СРС и ПЭТ/КТ с ¹¹С-5-гидрокситприптофаном (98%). Последний обладает наибольшей эффективностью в диагностике НЭО поджелудочной железы, первичных и рецидивных опухолей. Однако отсутствие широкой доступности ¹¹C (ультракороткоживующий изотоп) ограничивает применение данного метода повсеместно.

На практике методом выбора первичной диагностики НЭО G1–G2 является ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-DOTATOC. ¹⁸F-DOPA ПЭТ/КТ продемонстрировал лучшие результаты в выявлении первичных гастроинтестинальных НЭО, однако возможность применения данных методов повсеместно на сегодняшний день ограничена. При отсутствии возможности их выполнения предпочтение отдается ОФЭКТ/КТ с соматостатин-рецепторным РФП. В случае низкодифференцированных НЭО G3 или НЭК при отрицательном результате СРС рекомендуется ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ.

Хирургическое лечение

Методом выбора в лечении локализованных форм НЭО I–III стадий является хирургический. Радикальная резекция первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов значительно улучшает показатели выживаемости у данной группы больных. При распространенных формах заболевания (IV стадия), а именно при наличии метастатического поражения печени, хирургическое лечение рассматривается, если технически выполнима радикальная резекция первичной опухоли и метастазов печени, что особенно актуально у пациентов с кишечной непроходимостью, кровотечением. Следует отметить, что выполнение резекции первичной опухоли даже без удаления метастазов печени также улучшает показатели общей выживаемости и обеспечивает длительную ремиссию заболевания.

D.C. Mеtz и соавт. продемонстрировали результаты ретроспективного анализа (1998–2013), согласно которому пациенты с резектабельными НЭО тонкой кишки имели высокий риск развития метастазов в лимфатические узлы, в том числе небольшие опухоли <1 см в 46,7% случаев характеризовались метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. Выполнение лимфаденэктомии достоверно улучшает общую выживаемость. Адекватным объемом лимфодиссекции при НЭО тонкой кишки, по мнению некоторых авторов, необходимо считать удаление как минимум 8 лимфатических узлов [64–76].

Терапия аналогами соматостатина

Применение в клинической практике соматостатина, ингибирующего продукцию опухолью различных гормонов, таких как гастрин, пролактин, адренокортикотропный гормон и гастроинтестинальных гормонов, ограничено ввиду его короткого периода полураспада (<3 мин). В качестве первой линии терапии клинических синдромов, обусловленных гиперпродукцией гормонов, и нерезектабельных больных с выраженной опухолевой нагрузкой у больных с нерезектабельными опухолями и массивным метастатическим поражением хорошо зарекомендовали себя его пролонгированные аналоги – октреотида (Сандостатин ЛАР, Novartis) и ланреотид (Соматулин Аутожель, IpsenPharma). Преимуществом терапии аналогами соматостатина, по результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы CLARINET и PROMID, является их антипролиферативный эффект при НЭО высокой и умеренной степени дифференцировки [77, 78].

Таргетная терапия

Роль внутриклеточного сигнального пути mTOR, регулирующего рост и пролиферацию клеток, изучена на примере наследственных НЭО, ассоциированных с туберозным склерозом (болезнь Бурневилля) [79]. По результатам РКИ III фазы (RADIANT-3) применения mTOR-ингибитора эверолимуса у пациентов с НЭО G1–G2, имевших прогрессирование заболевания в течение 12 мес, продемонстрировано достоверное увеличение времени до прогрессирования опухоли (11 и 4,6 мес в группе эверолимуса и плацебо соответственно) и регрессии опухоли (5 и 2%). Применение эверолимуса у больных гастроинтестинальными НЭО, прогрессирующими на первой линии терапии аналогами соматостатина, также улучшало безрецидивную выживаемость [80–82].

Применение сунитиниба, ингибитора тирозинкиназы, у больных рецидивными или прогрессирующими НЭО было также ассоциировано с увеличением безрецидивной выживаемости (11,4 против 5,5 мес в группе плацебо) и частоты объективного ответа (9,3 и 0%). Пазопаниб продемонстрировал 21,9% опухолевого ответа в исследовании II фазы. С учетом наличия в клетках НЭО рецепторов VEGF изучается эффективность терапии бевацизумабом [83–85].

Радиотаргетная терапия

В целях системной терапии НЭО в последние годы успешно применяется радиотаргетная, а точнее радиорецепторная терапия. В качестве терапевтических препаратов применяются ⁹⁰Y-DOTA-TOC и ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera). В РКИ III фазы NETTER-1 проводилось сравнение ¹⁷⁷Lu-DOTATATE и высоких доз пролонгированного октреотида у больных с положительным рецепторным статусом к соматостатину и прогрессировавших на терапии его аналогами.¹⁷⁷Lu-DOTATATE продемонстрировал значительное увеличение показателей безрецидивной выживаемости (28,4 против 8,5 мес) и частоты объективного ответа (18,8 и 3%) [86–88].

Химиотерапия

Остается спорным вопрос об оптимальной тактике лечения карцином группы G3, составляющих около 5% от числа всех НЭО. До недавнего времени предпочтение в первой линии терапии отдавалось платиносодержащей химиотерапии. Однако ретроспективное исследование (NordicNEC) продемонстрировало меньший объективный ответ на химиотерапию с включением препаратов платины у пациентов с индексом Ki-67% <55% (15%) в сравнении с Ki-67 ≥55% (42%).

На протяжении 25 лет стандартным подходом в цитотоксической терапии метастатических НЭК остается комбинация цисплатина и этопозида (EP). По данным некоторых авторов, объективный ответ на платиносодержащую терапию был выше в группе больных НЭК (31–35%) по сравнению с НЭО G3 (0–17%). Несмотря на наличие экспрессии рецепторов соматостатина в группе пациентов с НЭК, доказательств более высокой эффективности терапии аналогами соматостатина, а также радиотаргетной терапии к настоящему времени не получено.

Единой тактики лечения больных при прогрессировании на первой линии химиотерапии на основе препаратов платины не существует. Используются следующие терапевтические концепции: а) реиндукция цисплатина и этопозида в случае, если ранее был длительный ответ на платиносодержащую химиотерапию и прогрессирование не ранее чем через 3 мес после окончания первой линии; б) иринотекан (FOLFIRI); в) оксалиплатин-содержащие схемы (XELOX/FOLFOX). Что касается умеренно дифференцированных НЭО с высокой пролиферативной активностью (G3), то согласно рекомендациям ENET альтернативный терапевтический подход представлен цитотоксической терапией, основанной на темозоломиде, и, в случае опухолей поджелудочной железы, стрептозоцин-содержащими cхемами [89–91].

Радиотаргетная терапия в данной группе больных может оказаться эффективной в случаях хорошего накопления РФП, однако потенциал ее эффективности меньше, чем в группе НЭО G1–G2 [92].

Заключение

За последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей и ассоциированных клинических синдромов. Надеемся, что в скором времени результаты текущих исследований позволят обеспечить пациентам больший спектр терапевтических стратегий, которые помогут улучшить без рецидивную выживаемость и качество жизни больных.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена при поддержке ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России и ОО “Ассоциация эндокринных хирургов”.