Атипическая аденома околощитовидной железы с клинически агрессивным течением первичного гиперпаратиреоза: наблюдение из практики

Список сокращений

КТ – компьютерная томография

МСКТ–мультиспиральная компьютерная томография

ОФЭКТ/КТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией

ОЩЖ – околощитовидная железа

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратиреоидный гормон

ПЭТ/КТ – позитронная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РФП – радиофармацевтический препарат

ФДГ – фтордезоксиглюкоза

УЗИ – ультразвуковое исследование

^99mТс-MIBI – комплекс технеция и 2-метоксиизобутилизонитрила (технеций-технетрил)

Введение

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы, его частота во взрослой популяции составляет в среднем 1–2%. Первичный гиперпаратиреоз относится к социально значимым проблемам в связи с вовлечением в патологический процесс большинства органов и систем, в том числе костной, мочевыделительной, желудочно-кишечной и сердечно-сосудистой. Наиболее часто при ПГПТ выявляется солитарная аденома ОЩЖ (80–85%), реже гиперплазия и множественные аденомы ОЩЖ (до 15%), рак – примерно в 1% наблюдений. Отдельно следует отметить группу клинически агрессивных аденом, ассоциированных с более тяжелым течением заболевания.

В большинстве случаев патогенез спорадических форм ПГПТ остается неизвестным. Спорадические формы ПГПТ могут быть связаны с соматическими мутациями MEN1, CDC73, CASR или ингибиторами циклин-зависимых киназ CDKIs. Не более 5% пациентов с ПГПТ, имеющих одиночные образования ОЩЖ, с манифестацией заболевания после 6-й декады жизни, с неотягощенной наследственностью имеют герминативные мутации генов, кодирующих CDKIs (CDKN1A, CDKN2B или CDKN2C). Согласно данным литературы, в крупных исследованиях, посвященных онкогенным мутациям в спорадических случаях ПГПТ, продемонстрирована ведущая роль соматических мутаций гена MEN1 (около 35%), в 10% определяются соматические мутации в других генах, например EZH2, POT1 и др. [1]. В случае злокачественных образований ОЩЖ наиболее часто определяются мутации в гене СDC73, кодирующем белок парафибромин, – приблизительно 50% случаев, в 18% выявлены рекуррентные мутации гена PRUNE2 [1]. К другим генам-кандидатам, принимающим участие в патогенезе карцином ОЩЖ, относят APC, CDKIs, PTEN, Rb1 и др. [2].

В настоящее время нет четких критериев, которые помогли бы на дооперационном этапе дифференцировать атипическую аденому от карциномы и от “классической” аденомы. Клиническая картина заболевания остается единственным инструментом, позволяющим на дооперационном этапе заподозрить агрессивную опухоль.

В исследовании C. Bekir (2016) изучались критерии предоперационной дифференциальной диагностики между доброкачественными (“классическими”) аденомами, злокачественными и новообразованиями с неопределенным потенциалом злокачественности (карцинома, атипическая аденома). В результате исследования не найдено зависимости между размерами аденомы и возрастом пациентов. Если доброкачественные аденомы чаще встречаются у женщин, то среди карцином такой зависимости не найдено. Атипические аденомы чаще диагностировались у мужчин. В данном исследовании сделано заключение, что “классический” ПГПТ ассоциирован со значительно более мягким течением заболевания (уровень кальция крови менее 2,74 ммоль/л); гиперкальциемия 3,2 ммоль/л и более чаще характерна для карциномы ОЩЖ [3, 4]. Уровень кальция в крови, как правило, выше в случае карцином ОЩЖ, чем при атипических аденомах. Точкой отсечения (cut-off point) для агрессивных форм ПГПТ, по мнению авторов, является уровень общего кальция 3,1 ммоль/л. Уровень ПТГ также значимо выше в группе агрессивных форм ПГПТ, чем при “классическом” течении заболевания, по разным данным, составляет от трех норм и более. Выявлены различия в размерах образований ОЩЖ: согласно данным литературы, диаметр образования более 3 см ассоциирован с наличием риска агрессивной опухоли [5].

Термины “крупные” или “гигантские” аденомы применены для описания случаев опухолей ОЩЖ с весом более 650 мг [6].

После лабораторной верификации ПГПТ возникает необходимость дооперационной топической диагностики и оценки распространенности процесса. Наибольшей информативностью обладает комбинация методов УЗИ и сцинтиграфии, чувствительность которой при совмещении с ОФЭКТ/КТ достигает 92%, а специфичность – 98%.

^99mTc-MIBI является одним из наиболее широко применяемых радиофармацевтических препаратов (РФП) для визуализации патологически измененных ОЩЖ. Препарат представляет собой липофильный катион, который распределяется пропорционально кровотоку, метаболическому потреблению и митохондриальной активности. ^99mTc-MIBI накапливается в щитовидной железе и в ткани ОЩЖ, а затем с разной скоростью выводится – “вымывание” из щитовидной железы происходит быстрее, что позволяет использовать двухфазнуюсцинтиграфию для обнаружения гиперфункционирующей ткани ОЩЖ [7]. Однако радиологические находки не могут помочь дифференцировать доброкачественные и злокачественные образования ОЩЖ.

Из дополнительных методов обследования ПЭТ/КТ с ФДГ может быть полезна в дифференциальной диагностике “бурых” опухолей, которые имитируют метастатическое поражение костей. [8]. ПЭТ/КТ с ¹¹C-метионином или ¹⁸F-холином, высокочувствительный метод локализации аденом ОЩЖ, предоставляет дополнительную информацию при отрицательных результатах рутинных исследований [9].

Единственный радикальный метод лечения при карциномах ОЩЖ – удаление опухоли “единым блоком”, т.е. помимо ОЩЖ показано удаление прилежащей доли щитовидной железы, клетчатки и лимфатических узлов на стороне поражения. Радикальный объем оперативного вмешательства позволяет значительно сократить частоту рецидивов и тем самым снизить смертность [10]. В результате нерадикального хирургического лечения есть высокий риск метастатического поражения, впоследствии нечувствительного к стандартным схемам химио- и лучевой терапии, что неизбежно приводит к инвалидизации и сокращению безрецидивной продолжительности жизни пациентов. Клиническое значение и прогноз, а также объем оперативного лечения и длительность наблюдения для атипических аденом не определены на сегодняшний день. Тем не менее ранняя диагностика и радикальный хирургический подход имеют первостепенное значение для клинически агрессивных опухолей ОЩЖ. Существует предположение, что атипическая аденома представляет собой предраковоесостояние [11]. Это требует дальнейшего изучения и подтверждения, что в числе прочего планируется выполнить в представленном исследовании [12].

На этапе морфологического исследования с целью дифференциальной диагностики между доброкачественным и злокачественным новообразованием ОЩЖ применяют критерии, предложенные экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2017) [13].

К карциномам ОЩЖ следует относить опухоли с достоверными признаками инвазивного роста, включая прилежащие структуры, такие как щитовидная железа и мягкие ткани, сосуды капсулы и/или сосуды окружающих тканей, и/или периневральные пространства, и/или наличие документированных метастазов. Сосудистая инвазия признается истинной, если сосуд расположен в капсуле или в окружающих мягких тканях. Наличие внутриопухолевой сосудистой инвазии не считается признаком злокачественности. Опухоли ОЩЖ, в которых отсутствуют достоверные признаки инвазивного роста, но есть морфологические изменения, подозрительные в отношении злокачественности, могут быть классифицированы как атипичные аденомы ОЩЖ. К таким настораживающим критериям относятся: некрозы, широкие фиброзные тяжи, количество митозов, сращение с соседними структурами (но не пенетрация в них), наличие опухолевых комплексов в окружающей аденому капсуле (но без ее полного прорастания), солидный или трабекулярный тип строения, ядерная атипия, четкие ядрышки [14, 15].

Таким образом, наибольшую сложность представляют случаи дифференциальной диагностики между карциномами и атипическими аденомами ОЩЖ, при которых имеется практически идентичная клиническая и лабораторная картина. Мы представляем клинический случай пациентки с агрессивным течением ПГПТ вследствие атипической аденомы ОЩЖ.

Клинический случай

Пациентка К. 61 года. Из анамнеза известно, что с 2011 г. перенесла множество низкоэнергетических переломов (левая лучевая кость в декабре 2011 г., левая плечевая – в феврале 2012 г., множественные переломы ребер от 2012 г.). В связи с выраженными костными изменениями в 2015 г. проводилось комплексное обследование для исключения миеломной болезни с метастазированием в кости. По результатам стернальной пункции и КТ диагноз не подтвержден, только после большого количества инвазивных процедур диагностирована выраженная гиперкальциемия (кальций общий 3,5 ммоль/л (норма 2,1–2,55 ммоль/л); кальций ионизированный 1,9 ммоль/л (норма 1,03–1,29 ммоль/л)), гипофосфатемия (фосфор 0,49 ммоль/л (норма 0,74–1,52 ммоль/л)), значимое повышение ПТГ – 1450 пг/мл (норма 15–65 пг/мл) от августа 2016 г. По результатам УЗИ шеи, КТ шеи и средостения по месту жительства визуализировать образования в проекции ОЩЖ не удалось. В ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” выполнены КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, эзофагогастродуоденоскопия, по результатам которых данных за наличие висцеральных проявлений гиперпаратиреоза (нефролитиаза/нефрокальциноза, эрозивных изменений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта) выявлено не было.

При поступлении предъявляла жалобы на боли в костях в области правого бедра, ребер, левой руки, в области крупных суставов верхних и нижних конечностей, эпизоды перебоев в работе сердца, тахикардии, давящей загрудинной боли, проходящей в покое, периодические судороги нижних конечностей, общую слабость. Из сопутствующих заболеваний у пациентки диагностированы гипертоническая болезнь 3-й ст., 2-й ст., риск 4; постоянная тахисистолическая форма фибрилляции предсердий (CHA2DS2-VASc 4б); транзиторная ишемическая атака от февраля 2012 г.; дефицит витамина D. В наследственном анамнезе сахарный диабет 2 типа у матери, инфаркты миокарда у отца и двух родных братьев.

При обследовании подтвержден диагноз первичного гиперпаратиреоза, сохранялись повышение уровня ПТГ до 1871 пг/мл, выраженная гиперкальциемия (кальций общий 3,59 ммоль/л, кальций ионизированный 1,7 ммоль/л), гипофосфатемия 0,71 ммоль/л. Отмечалось снижение фильтрационной функции почек, скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI) до 46 мл/мин/1,73 м², что привело к значительному снижению фосфатурии и кальциурии (фосфор 9,6 ммоль/сут (норма 13–42 ммоль/сут), кальций 0,9 ммоль/сут (норма 2,5–8,0 ммоль/сут)).

С целью топической диагностики выполнено: УЗИ ОЩЖ – визуализировано образование левой нижней ОЩЖ размерами 4,6 × 4,2 × 3,1 см пониженной эхогенности с жидкостными зонами, образование правой нижней ОЩЖ размерами 0,7 × 0,3 × 0,3 см; сцинтиграфия ОЩЖ c ^99mТс-технетрилом (MIBI) в режиме ОФЭКТ/КТ, определялось образование с четкими контурами, размерами 4,3 × 3,4 × 4,0 см, активно накапливающее РФП позади средней и нижней трети левой доли щитовидной железы, распространяясь книзу от нижнего полюса. Позади нижней трети правой доли – образование размерами 0,8 × 0,4 × 0,6 см, с низкоинтенсивным накоплением РФП (рис. 1, 2). Результаты сканирования с MIBI подтвердили наличие одного образования ОЩЖ с характерным поражением костей.

Рис. 1. Результаты лучевой диагностики пациента с атипической аденомой ОЩЖ: слева – сцинтиграфия ОЩЖ с технецием-технетрилом; справа – остеосцинтиграфия в режиме “все тело”.

Рис. 2. Результаты ОФЭКТ/КТ у пациента с атипической аденомой ОЩЖ.

Для оценки распространенности патологических изменений в костях скелета проведена остеосцинтиграфия с ^99mTc-технефором, по данным которой определялись множественные очаги гиперфиксации РФП в проекции костей черепа, плечевых суставов, дистального конца левой ключицы с переходом на акромиальную часть лопатки, всех ребер, костях предплечья с обеих сторон, шейном, нижне-грудном и поясничном отделах позвоночника, бедренных, большеберцовых костях, левом голеностопном суставе, костях таза. Также определялись множественные очаговые изменения структуры костной ткани (деформация контуров, истончение кортикальных пластин) в костях свода черепа, в обеих ключицах, лопатках, правой плечевой кости, ребрах. Наиболее выражены структурные изменения костной ткани в дистальной части левой ключицы с переходом на акромион лопатки (отмечается “вздутие” кости с крупноячеистой внутренней структурой и мягкотканным компонентом). Очаги в костях частично накапливали РФП. Принимая во внимание результаты КТ (множественные “бурые” опухоли в костях), накопление РФП в костях расценено как проявление фиброзно-кистозного остеита. Наличие выраженных метаболических изменений костной ткани также нашло свое отражение в повышении маркеров костной резорбции (С-концевой телопептид коллагена 1 типа 2,76 нг/мл (норма 0,01–0,69 нг/мл), остеокальцин 300 нг/мл (норма 11–41 нг/мл), щелочная фосфатаза 461 Ед/л (норма 50–150 Ед/л)).

Учитывая выраженную гиперкальциемию, нарушения ритма сердца по типу постоянной формы мерцательной аритмии, высокий риск гиперкальциемического криза, а также наличие тяжелой костной патологии с высоким риском низкотравматичных переломов, с целью коррекции гиперкальциемии и в качестве антиостеопоротической терапии введен деносумаб (60 мг п/к) с положительным эффектом в виде снижения уровня кальция общего до 3,05 ммоль/л, ионизированного – до 1,47 ммоль/л. Отмечено снижение фильтрационной функции почек, от проведения инфузионной терапии было принято решение воздержаться.

Принимая во внимание повышение ПТГ более чем в 3 раза, тяжелую гиперкальциемию (более 3 ммоль/л), размер образования более 3 см, образование ОЩЖ было расценено как подозрительное в отношении рака ОЩЖ. Пациентка консультирована в отделе хирургии ФГБУ “НМИЦ эндокринологии”. В связи с тем что на этапе предоперационной диагностики невозможно было провести дифференциальный диагноз между доброкачественными и злокачественными изменениями ОЩЖ, конечный объем оперативного вмешательства было решено определить интраоперационно.

23.11.2016 проведено удаление образования левой верхней ОЩЖ. В процессе операции при ревизии обнаружено и удалено образование размерами 5,0 × 6,0 см за нижним полюсом левой доли щитовидной железы. Предоперационный уровень ПТГ – 5000 пг/мл, через 10 мин после удаления образования – 611,6 пг/мл, что свидетельствует о радикальности выполненной операции. На следующие сутки после операции уровень ПТГ – 20,95 пг/мл, уровень общего кальция – 2,45 ммоль/л, ионизированного кальция – 1,35 ммоль/л. Учитывая выраженное снижение ПТГ, для профилактики гипокальциемии и синдрома “голодных” костей назначены препараты кальция и витамина D (кальций 1000 мг 5 раз в сутки, АльфаД3 1 мкг 2 раза в сутки). На фоне данной терапии на 5-е сутки уровень общего кальция – 2,24 ммоль/л, ионизированного – 1,22 ммоль/л.

По данным морфологического исследования, макроскопически – опухолевидное образование желтовато-бурого цвета размерами 6,0 × 5,0 × 2,0 см. Микроскопически верифицировано новообразование ОЩЖ преимущественно солидно-трабекулярного строения из главных клеток. Обнаружено 2 митоза на 50 репрезентативных полях зрения. В одном из препаратов в центре опухолевого узла отмечена грибовидная инвазия в просвет сосуда (рис. 3). При проведении иммуногистохимического исследования в ткани новообразования выявлена диффузная экспрессия ПТГ. Индекс пролиферации Ki-67 вариабелен, максимально 3%. По совокупности гистологического строения, иммунофенотипу клеток и клиническим данным новообразование ОЩЖ расценено как неопределенного злокачественного потенциала – атипическая аденома.

Рис. 3. Новообразование ОЩЖ неопределенного потенциала злокачественности (атипическая аденома). а – грибовидная инвазия в сосуд, расположенный в центре новообразования (окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×200); б – индекс пролиферации Ki-67 менее 2% (увеличение ×100).

Обсуждение

Таким образом, данный клинический случай представляет интерес ввиду клинически агрессивного течения ПГПТ, а также ряда морфологических характеристик новообразования ОЩЖ, позволяющих охарактеризовать его как атипическую аденому, или опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности. Пациентку следует отнести к группе высокого риска развития рецидива, что подразумевает более активную тактику наблюдения с регулярным контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, кальция в крови), выполнением различных визуализирующих методов исследования по показаниям.

В данном случае на дооперационном этапе из-за высокого уровня ПТГ (в десятки раз превышающего верхнюю границу нормы), выраженной гиперкальциемии, а также большого размера новообразования (4,6 × 4,2 × 3,1 см по данным УЗИ) мы предположили агрессивную природу новообразования, что было подтверждено результатами морфологического исследования.

В опухоли была обнаружена сосудистая инвазия, но пораженный сосуд располагался в центре опухолевого узла, а согласно рекомендациям ВОЗ (2017) только инвазия в сосуды капсулы или в сосуды окружающих тканей позволяет установить диагноз карциномы. Небольшое количество митозов и невысокий индекс пролиферации Ki-67 свидетельствуют больше в пользу доброкачественности процесса. Однако клинические данные и морфологические критерии относят этот случай в разряд опухолей с неопределенным потенциалом злокачественности.

Остается открытым вопрос о легитимности диагноза атипической аденомы. Однако в 8-м издании TNM (2017) впервые было включено стадирование карцином ОЩЖ, а новообразования с неопределенным потенциалом злокачественности предложено рассматривать как карциномы in situ.

Заключение

Атипические аденомы ОЩЖ – редкая форма ПГПТ, представляющая наибольшие сложности в определении потенциала злокачественности, объема хирургического лечения и режима динамического наблюдения пациента. Несмотря на то что у этих опухолей могут наблюдаться некоторые морфологические особенности карцином ОЩЖ (фиброзные тяжи, митотическая активность, трабекулярный рост), для них не характерны «классические» признаки злокачественного роста – инвазия за пределы капсулы образования или наличие метастазов. Конкретные клинические и прогностические фенотипы в контексте атипических аденом ОЩЖ остаются неизвестными. Долгосрочное наблюдение является наиболее оптимальной тактикой для раннего выявления рецидива заболевания.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Все авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациента. Медицинские данные опубликованы с письменного согласия пациента.