Клинические наблюдения эффективности терапии метастатического радиойодрефрактерного высокодифференцированного рака щитовидной железы мультикиназными ингибиторами

Актуальность

Рак щитовидной железы (РЩЖ) является редкой формой злокачественного новообразования, которая встречается в 1% случаев всех онкологических заболеваний, в то же время составляет 91,2% от общего числа вновь диагностируемых случаев эндокринного рака вмире. В России распространенность РЩЖ на 2016 г. составляет 5,93 (стандартизованный показатель) на 100 000 населения. Зарегистрировано 1961 человек с впервые в жизни установленным диагнозом РЩЖ [1]. Наиболее распространенным гистологическим подтипомРЩЖ является высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ), который характеризуется относительно благоприятным течением – высокой безрецидивной и общей выживаемостью [2–4]. Однако в 10% случаев при данной патологии регистрируютсяотдаленные метастазы [5]. Основной локализацией отдаленных метастазов являются легкие и кости скелета. Тогда как печень, мозг и кожа поражаются в 3–5% от общего числа отдаленных метастазов.

Локализация поражения зависит от ряда факторов – легкие поражаются у 71% пациентов с папиллярной карциномой и у 35% пациентов с фолликулярной карциномой, отдаленные метастазы выявлены у 95% пациентов моложе 20 лет и у 29% старше 60 лет. В то времякак метастазы в кости определяются у 12% пациентов с папиллярной карциномой и у 36% пациентов с фолликулярной карциномой, у 22% пациентов моложе 60 лет и 34% старше этого возраста [6].

Основные локализации костных метастазов – позвоночник, кости таза, трубчатые кости, ребра, грудина и основание черепа. Лечение местнораспространенных и метастатических форм РЩЖ основывается на комбинированном подходе и включает супрессивнуюгормональную терапию, локальные методы лечения (хирургическое лечение, термическая абляция и лучевая терапия), радиойодтерапию I¹³¹ и симптоматическую терапию.

Следует отметить, что у 5–15% больных РЩЖ развивается резистентность к терапии радиоактивным йодом. Средняя продолжительность жизни пациентов с резистентным к радиоактивному йоду дифференцированным РЩЖ составляет 2,5–3,5 года. Отдаленныеметастазы являются основной причиной смерти пациентов с ВДРЩЖ [7, 8].

С целью установления единого подхода в лечении ВДРЩЖ экспертным советом по вопросам таргетной терапии дифференцированного РЩЖ, резистентного к терапии радиоактивным йодом, были разработаны критерии резистентности:

• наличие одного (или более) очага, не накапливающего радиоактивный йод, при условии адекватно выполненной радиойодтерапии (РЙТ) и постлечебной сцинтиграфии всего тела;
• прогрессирование опухолевого процесса через ≤12 мес на фоне РЙТ активностью не менее 100 мКи, согласно системе RECIST 1.1;
• отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 600 мКи [9].

Варианты лечения пациентов с радиойодрефрактерным и распространенными формами РЩЖ ограничены. Ранее единственным вариантом системной терапии, принятой в большинстве стран, являлся доксорубицин, который принимался ограниченно из-за отсутствияполного ответа, ограниченного частичного ответа и высокого уровня токсичности. По результатам клинического исследования III фазы DICISION, проведенного в 2013 г., был представлен на Международном конгрессе по клинической онкологии (ASCO) сорафениб(Нексавар^®) как первый препарат для лечения прогрессирующих метастазов радиойодрефрактерного ВДРЩЖ [10].

Эффективность, безопасность и переносимость сорафениба при лечении ВДРЩЖ были показаны в систематических обзорах многоцентровых рандомизированных клинических исследований [11–13]. Результаты этих исследований уже нашли отражениев практических рекомендациях RUSSCO и в клиническом руководстве NCCN, где сорафениб рекомендован как вариант лечения радиойодрефрактерного местнораспространенного или метастатического ВДРЩЖ [14, 15].

В отделении микрохирургии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр радиологии” Минздрава России (МНИОИ им. П.А. Герцена МинздраваРоссии) с 2014 г. введен в использование данный препарат для лечения пациентов с местнораспространенным и метастатическим ВДРЩЖ. В статье приводим два клинических случая, подтверждающих эффективность применения таргетного препарата, обладающегоактивностью мультикиназного ингибитора, подавляющего как клеточную пролиферацию, так и ангиогенез. Препарат способен воздействовать на рецепторные тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-â, RET, c-KIT), а также инактивировать серин/треонинкиназы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых клетках и в клетках сосудов опухоли.

Описание случаев

Клиническое наблюдение №1

Пациентка Е. 27 лет поступила в 2014 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена с клиническим диагнозом “папиллярный РЩЖ”.

Из анамнеза: считает себя больной с 2012 г., когда впервые заметила чувство дискомфорта в области шеи, удушье, потливость, выраженную слабость в конечностях. По данным комплексного обследования выявлено образование в левой доле щитовидной железы. В сентябре 2012 г. в Воронежском онкологическом диспансере (ОД) проведено хирургическое лечение в объеме гемитиреоидэктомии слева. По данным морфологического исследования – папиллярный РЩЖ. При контрольном обследовании в феврале 2013 г. выявлено прогрессирование заболевания, метастазы в лимфатические узлы шеи слева. В ОД г. Воронежа в марте 2013 г. выполнено хирургическое лечение в объеме реоперации до тиреоидэктомии с резекцией передних групп мышц шеи с фасциально-футлярной лимфодиссекцией слева (ND II–V). По данным результатов планового гистологического исследования (ПГИ): папиллярный РЩЖ, солидный вариант. В удаленной клетчатке шеи слева метастазы низкодифференцированной папиллярной карциномы (фолликулярный вариант). В послеоперационном периоде проводилась супрессивная гормональная терапия L-тироксином в дозе 125 мкг/сут.

В мае 2013 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проведен второй этап комбинированного лечения – радиойодтерапия I¹³¹ в дозе 3 ГБк. При пероральном введении лечебной дозы I¹³¹ на фоне физиологического распределения радиофармпрепарата (РФП) определялась гиперфиксация изотопа в виде очагов в проекции ложа щитовидной железы до 9%. При контрольном обследовании в октябре 2013 г. по данным сцинтиграфии в режиме “все тело” данных за гиперфиксацию изотопа РФП не было получено, однако концентрация тиреоглобулина (ТГ, 13,51 нг/мл) и антител к ТГ (133,25 Ме/мл) была повышена, и при дообследовании в нижней трети шеи слева выявлены метастазы в лимфатические узлы, что позволило верифицировать рецидив заболевания.

В декабре 2013 г. выполнена повторная операция на лимфатической системе шеи слева. По данным ПГИ: метастазы низкодифференцированного папиллярного РЩЖ. Далее пациентка находилась под динамическим наблюдением и принимала супрессивную терапию L-тироксином в дозе 125 мкг/сут. В августе 2014 г. при контрольном обследовании по месту жительства выявлен рецидив заболевания – в нижней трети шеи слева с распространением в левую надключичную область обнаружено массивное опухолевое образование размерами 40 × 31 × 41 мм, окружающее общую сонную артерию (ОСА) с ее инвазией и прилеганием к подключичной вене с инвазией в стенку на протяжении 25 мм. В средней трети шеи слева обнаружено аналогичное образование размерами 40 × 36 × 55 мм, оттесняющее ОСА латеральнее, с небольшой инвазией в адвентицию, распространяющееся в область гортани и смещающееся при глотании вместе со структурами гортани (рис. 1). При сцинтиграфии костей скелета в режиме “все тело” признаков вторичного поражения костей скелета не выявлено. Концентрация ТГ составила 68,7 нг/мл.

Рис. 1. Пациентка Е. Магнитно-резонансное томо- графическое изображение: в нижней трети шеи слева с распространением в левую надключичную область определяется массивное опухолевое образование размерами 40 × 31 × 41 мм, окружающее общую сонную артерию.

Направлена в МНИОИ им. П.А. Герцена для дообледования и выбора варианта лечения. Клиническая ситуация была обсуждена на межотделенческом консилиуме: учитывая распространенность опухолевого процесса, хирургическое лечение не показано, было рекомендовано проведение лучевой терапии на локорегионарную область с паллиативной целью.

С сентября по октябрь 2014 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена проведена дистанционная лучевая терапия на локорегионарную область, включающую лимфатические коллекторы II–V групп шеи слева и верхнее средостение, в разовой очаговой дозе 3 Гр ежедневно по пятидневной рабочей неделе до суммарно очаговой дозы 36 Гр. Далее, учитывая распространенность процесса, было рекомендовано проведение полихимиотерапии (ПХТ). Проведено 4 курса ПХТ по схеме: доксорубицин 90 мг, цисплатин 60 мг, карбоплатин 450 мг.

При контрольном обследовании в июне 2015 г. отмечена положительная динамика в виде уменьшения в размерах конгломерата метастатически измененных лимфатических узлов шеи слева (с 40 × 31 × 41 мм до 14 × 7 мм в нижней трети шеи, с 40 × 36 × 55 мм до 29 × 14 × 17 мм в средней трети шеи). Концентрация ТГ составила 70,7 нг/мл, антител к ТГ – 600 Ме/мл.

Далее пациентке было рекомендовано проведение таргетной терапии ингибитором протеинкиназ – препаратом сорафениб 800 мг/сут.

Лечение начато с сентября 2015 г. Через 2 нед после начала приема препарата отмечался отек лица и сильные головные боли, которые не купировались нестероидными противовоспалительными средствами, в связи с чем было рекомендовано снизить дозу препарата сорафениб до 600 мг/сут. В начале ноября 2015 г. начались диспепсические расстройства, отмечена потеря в массе тела до 5 кг, что соответствовало III степени токсичности по шкале СТСАЕ (версия 3). Было рекомендовано снизить дозу до 400 мг/сут, с дополнительной нутритивной поддержкой. В январе 2016 г. доза препарата была снижена до 200 мг/сут в связи с нарастанием степени токсичности. По данным динамического наблюдения (1 раз в 3 мес) была отмечена стабилизация по лимфатическим узлам шеи.

В июне 2016 г. при контрольном обследовании выявлено прогрессирование заболевания в виде появления очага в S6 левого легкого 5 × 4 мм, без отрицательной динамики по лимфатическим узлам шеи (рис. 2). При контрольном обследовании спустя 32 мес приема таргетной терапии отмечается стойкая стабилизация (рис. 3). Концентрация ТГ составила 6 нг/мл.

Рис. 2. Компьютерная томограмма органов грудной полости: опухолевое образование в S6 левого легкого размерами 5 × 4 мм.

Рис. 3. Магнитно-резонансная томограмма мягких тканей шеи и компьютерная томограмма органов грудной полости.

Учитывая отсутствие новых очагов, стабилизацию состояния имеющихся и снижение концентрации ТГ, пациентка продолжает принимать данный препарат в ранее рекомендуемой дозе (200 мг/сут), нежелательные явления купированы (соответствуют I степени токсичности по шкале СТСАЕ). Общая продолжительность лечения на момент написания статьи – 35 мес.

Клиническое наблюдение №2

Пациентка А. 61 года поступила в отделение МНИОИ им. П.А. Герцена с клиническим диагнозом “РЩЖ III стадии рT3N0M0”. Хирургическое лечение от 1999 г. (тиреоидэктомия). Рецидив заболевания rТ3N1bM0, метастазы в лимфоузлы шеи справа. Комбинированное лечение в 2009 г. (удаление рецидивной опухоли в ложе щитовидной железы с иссечением передних мышц шеи, лимфаденэктомия на шее справа ND II–V + радиойодтерапия I¹³¹). Рецидив заболевания rT4аN0M0.

Из анамнеза: считает себя больной с 1999 г., когда при плановом обследовании по месту жительства заподозрено злокачественное образование щитовидной железы. По данным комплексного обследования выявлено узловое образование в правой доле щитовидной железы более 4 см. Цитологически – папиллярный РЩЖ. В мае 1999 г. в Калининградском ОД проведено хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии. При контрольном обследовании в сентябре 2009 г. выявлен рецидив опухоли в ложе правой доли щитовидной железы с вовлечением в опухолевый процесс передних мышц шеи, метастазы в лимфатические узлы шеи справа. По этому поводу в ОД г. Калининграда проведено комбинированное лечение: удаление рецидивной опухоли в ложе щитовидной железы с иссечением передних мышц шеи, лимфаденэктомия на шее справа (ND II–V) + радиойодтерапия I¹³¹. По данным результатов ПГИ – папиллярный РЩЖ. В удаленной клетчатке шеи справа метастазы папиллярной карциномы. В послеоперационном периоде проводилась супрессивная гормональная терапия L-тироксином в дозе 150 мкг/сут. При контрольном обследовании по месту жительства в январе 2011 г. выявлен рецидив заболевания, направлена в МНИОИ им. П.А. Герцена для дообследования и выработки тактики лечения. При дообследовании выявлено в проекции правой доли щитовидной железы опухолевое образование размерами 2,3 × 1,5 см с вовлечением правой стенки гортани, без врастания в слизистую оболочку. Клиническая ситуация была обсуждена на межотделенческом консилиуме: учитывая распространенность опухолевого процесса, выработан план комбинированного лечения. На первом этапе проведено хирургическое лечение в объеме повторной операции на щитовидной железе, ларингэктомии с удалением VI группы лимфатических узлов шеи, трахеостомии (рис. 4).

Рис. 4. Макропрепарат удаленного во время операции опухолевого образования гортани, вовлекающего стенку гортани по заднебоковой поверхности без инвазии в слизистую оболочку.

На втором этапе комбинированного лечения в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проведен курс радиойодтерапии I¹³¹ в дозе 3 Гбк. В послеоперационном периоде проводилась супрессивная гормональная терапия L-тироксином в дозе 200 мкг/сут. При контрольном обследовании в феврале 2014 г. выявлено прогрессирование заболевания в виде рецидива опухоли в ложе левой доли щитовидной железы с вовлечением глотки и шейного отдела пищевода, рецидив метастазирования в лимфатические узлы шеи справа, метастазы в лимфатические узлы шеи слева и передневерхнее средостение. С учетом распространенности процесса с паллиативной целью проведен сеанс радиочастотной термоабляции рецидивной опухоли ложа левой доли щитовидной железы. В июне 2014 г. отмечено повышение концентрации ТГ до 103 нг/мл, при проведении диагностической сцинтиграфии в режиме “все тело” с I¹³¹ на фоне физиологического распределения изотопа отмечена гиперфиксация РФП в средостении и прикорневых отделах легких, в связи с чем в августе 2014 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проведен курс радиойодтерапии I¹³¹ 3Гбк. Далее пациентка оставлена под динамическим наблюдением. При контрольном обследовании в феврале 2015 г. выявлено прогрессирование заболевания. По данным комплексного обследования справа в нижней трети шеи измененные лимфатические узлы размерами 42 × 28 × 34 мм: на протяжении 2 см – подрастающий к адвентиции сонной артерии и на протяжении 3 см – подрастающий к передней стенке яремной вены. В верхней трети шеи справа – размерами 17 × 13 × 16 мм. В верхнем средостении слева два узловых образования, сливающиеся между собой, размерами 25 × 15 мм и 25 × 19 мм, вовлекающие предпозвоночную клетчатку, концентрация ТГ составила 700 нг/мл (рис. 5). Клиническая ситуация была обсуждена на межотделенческом консилиуме в МНИОИ им. П.А. Герцена, рекомендована поэтапная циторедуктивная лимфаденэктомия шеи слева и справа. В мае 2015 г. и июле 2017 г. план лечения, выработанный на консилиуме, реализован. Морфологически в удаленных лимфатических узлах шеи обнаружены разрастания папиллярного РЩЖ.

Рис. 5. Магнитно-резонансная томограмма мягких тканей шеи: в верхнем средостении слева два узловых образования, сливающиеся между собой, размерами 25 × 15 мм и 25 × 19 мм, вовлекающие предпозвоночную клетчатку. Справа в нижней трети шеи конгломерат измененных лимфатических узлов размерами 42 × × 28 × 34 мм, подрастающий к адвентиции сонной артерии и к передней стенке яремной вены.

Далее пациентке в связи с отсутствием эффекта от предшествующей радиойодтерапии было рекомендовано проведение таргетной терапии препаратом сорафениб в дозе 800 мг/сут. Лечение начато с февраля 2016 г. По данным динамического наблюдения (1 раз в 3 мес) к настоящему моменту отмечается частичная регрессия (по критериям RECIST). Так, по данным комплексного обследования от июля 2017 г., мягкотканное образование в левой трахеопищеводной борозде на уровне Th1–Th2 имеет размеры 16 × 13 мм (до лечения – 33 × 27 × 35 мм), в ложе щитовидной железы и легочной ткани патологических дополнительных образований не выявлено (рис. 6). Концентрация ТГ составила 4 нг/мл.

Рис. 6. Компьютерная томограмма органов грудной полости: мягкотканное образование в левой трахео- пищеводной борозде на уровне Th1–Th2 размерами 16 × 13 мм.

В декабре 2017 г. выявлено прогрессирование заболевания в виде рецидива метастазов – узел в правой надключичной области размерами 11 × 12 мм, подкожное узловое образование в проекции ключицы 7 × 8 мм. В левой трахеопищеводной борозде на уровне Th1–Th2 образования сохраняют прежние размеры. В январе 2018 г. выполнено удаление узловых образований. При морфологическом исследовании удаленной ткани – метастазы папиллярного РЩЖ. Учитывая регрессию образования в левой трахеопищеводной борозде и последующую стабилизацию на фоне приема таргетногопрепарата, было рекомендовано продолжать принимать сорафениб в прежней дозе. Общая продолжительность лечения составила 27 мес.

Заключение

В рассмотренных клинических случаях у пациентов с РЩЖ достигнут контроль онкологического процесса в течение 35 и 27 мес соответственно, которого без применения таргетного препарата с мультикиназным ингибированием достичь было бы невозможно. Описанные случаи демонстрируют, что профилактика, раннее выявление и купирование нежелательных явлений путем коррекции дозы препарата и сопроводительной симптоматической терапии могут улучшить приверженность пациентов к таргетной терапии. Учитываяприведенные клинические наблюдения, авторы считают вопрос оценки эффективности лечения (время до прогрессирования, время без прогрессирования) чрезвычайно важным и требующим дальнейшего изучения в рамках проспективных многоцентровых клиническихисследований.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Публикация настоящей работы поддержана компанией Bayer. Спонсор публикации не принимал участие в анализе данных и подготовке текста статьи и очевидными способами не мог оказать влияние на мнение авторов и интерпретацию результатов описанных в статье наблюдений.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале “Эндокринная хирургия”.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: А.П. Поляков – проведение операций, анализ полученных данных; А.В. Мордовский – анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи; П.А. Никифорович – анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста статьи; М.В. Ратушный – проведение операций; И.В. Ребрикова – проведение операций, сбор данных для анализа; А.В. Бойко – анализ полученных данных; Л.В. Болотина – анализ полученных данных; А.Р. Геворков – анализ полученных данных. Все авторы внесли существенный вклад в работу с пациентами, поисково-аналитическую работу с первоисточниками и подготовку публикации, прочли и одобрили финальную версию статьи.