Хирургическое лечение пациентки с нейроэндокринной опухолью легкого, ассоциированной с АКТГ-эктопическим синдромом: клинический случай

Актуальность

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – группа гетерогенных новообразований, происходящих из клеток диффузной эндокринной системы (нейроэндокринных клеток Кульчицкого) и обладающих рядом общих биологических свойств [1]. Наиболее часто нейроэндокринные опухоли локализованы в органах желудочно-кишечного тракта (прямая кишка, тонкий кишечник, поджелудочная железа и др.). Согласно базе данных “Скрининг, эпидемиология и заключительные результаты” (SEER) Национального онкологического института, в течение 15 лет произошло значительное увеличение заболеваемости нейроэндокринными опухолями различных органов, причем наибольший рост отмечен для новообразований бронхолегочной локализации, доля которых составляет до 30% [2]. Группа нейроэндокринных опухолей бронхолегочной локализации разнообразна по потенциалу злокачественности и прогнозу. Согласно классификации ВОЗ от 2015 г., выделяют четыре гистологических варианта НЭО легких: типичный карциноид, атипичный карциноид, крупноклеточная нейроэндокринная опухоль и мелкоклеточный рак легких [3, 4].

Гормонально активные новообразования, ассоциированные с различными паранеопластическими синдромами (Кушинга, карциноидным, акромегалией, миастеническим, Ламберта–Итона и др.), диагностируют не более чем в 5% среди всех НЭО [5]. Лидирующее место среди НЭО-активных новообразований бронхолегочной локализации занимает АКТГ-эктопический синдром (2%), для которого характерно развитие эндогенного гиперкортицизма с клинической картиной синдрома Иценко–Кушинга [6].

В настоящей работе представлено клиническое наблюдение пациентки с НЭО бронхолегочной локализации, ассоциированной с АКТГ-эктопическим синдромом.

Описание случая

Пациентка Н. 31 года обратилась к терапевту с жалобами на мышечную слабость, эпизоды повышения артериального давления до 200/100 мм рт.ст., учащенное сердцебиение, нарушение менструального цикла, прибавку в весе в течение последних двух лет. При обследовании в эндокринологическом отделении у пациентки выявлен эндогенный гиперкортицизм (таблица).

Результаты эндокринологических лабораторных испытаний

По данным МРТ головного мозга данных о наличии аденомы гипофиза не получено. В ходе дальнейшего диагностического поиска по результатам большой дексаметазоновой пробы установлен эктопический характер продукции АКТГ. При заборе крови из нижних каменистых синусов была подтверждена эктопическая продукция АКТГ. По данным МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием выявлено новообразование в средней доле (S5) правого легкого неправильной округлой формы с нечеткими контурами, расположенное по ходу субсегментарного бронха, размерами 21,8 × 13 × 13 мм, неравномерно накапливающее контрастное вещество до 48 ед.Н. Медиастинальной лимфоаденопатии нет (рис. 1). При ФГДС и колоноскопии опухолевых новообразований не выявлено.

Рис. 1. МСКТ органов грудной клетки пациентки Н. с контрастным усилением.

Пациентка госпитализирована в отделение торакальной хирургии с диагнозом: нейроэндокринная опухоль средней доли правого легкого c T1bN0M0. АКТГ-эктопический синдром.

Выполнена видеоассистированная краевая резекция средней доли правого легкого. При срочном морфологическом исследовании картина нейроэндокринной опухоли солидно-альвеолярного строения. Определяется два митоза в одном поле зрения. Окончательный объем операции – видеоассистированная средняя лобэктомия справа, медиастинальная лимфаденэктомия. По данным планового морфологического и иммуногистохимического исследования – морфологическая картина атипичного карциноида легкого размерами 2,2 × 1,2 × 1 см. Количество митозов – 1 в 10 полях зрения при увеличении 400 (2 мм кВ). ИП Ki67 – 20%; pT1pN0(0/23)cM0;R0;L0,V0 (рис. 2).

Рис. 2. Слева: микропрепарат удаленной нейроэндокринной опухоли солидно-трабекулярного строения, два митоза в одном поле зрения (окраска гематоксилином и эозином, ×400). Справа: иммуногистохимическое исследование удаленной нейроэндокринной опухоли, реакция с антителом к Ki-67 (клон SP6, Cell Marque), индекс Ki67 около 15% (ДАБ, гематоксилин, ×400).

Кортизол периферической крови достиг уровня референсных значений в течение первого часа после операции. Динамика уровня кортизола в периоперационном периоде представлена на диаграмме (рис. 3).

Рис. 3. Периоперационная динамика уровня кортизола периферической крови.

Пациентка активизирована на вторые сутки после операции. С целью предупреждения развития острой надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде проводилась заместительная гормональная терапия (гидрокортизон).

При контрольном обследовании через 6 мес пациентка отмечает значимое субъективное улучшение общего самочувствия – отсутствие подъемов артериального давления, снижение веса и нормализацию менструального цикла. Уровень утреннего кортизола через 6 мес после операции – 250 нмоль/л. Внешний вид пациентки до и после хирургического лечения представлен на рис. 4.

Рис. 4. Внешний вид пациентки до операции и спустя 6 мес.

Обсуждение

Связь между мелкоклеточным раком легкого и синдромом Кушинга впервые была обнаружена в 1928 г. Определение этой болезни как синдрома описано в работе C.K. Meador и соавт., которые в 1962 г. продемонстрировали биологическую активность АКТГ при карциноидных опухолях легких [7]. Данные новообразования характеризуются отсутствием взаимосвязи с курением в отличие от рака легкого [8, 9].

Карциноидные опухоли легких возникают из нейроэндокринных клеток Кульчицкого, локализованных в слизистой оболочке бронхиального дерева, и составляют от 2 до 5% всех первичных злокачественных заболеваний легких, эктопическая гиперсекреция АКТГ происходит только у 0,5–2% этих новообразований [10, 11]. Эктопический источник АКТГ расположен в легком более чем в 45% опухолей различной локализации [12, 13]. Тимус (11%) и поджелудочная железа (8%) являются следующими наиболее распространенными органами, где могут возникать нейроэндокринные опухоли с АКТГ-эктопическим синдромом. У пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом концентрация кортизола и скорости его секреции могут достигать свыше 2000 нмоль/л. В представленном клиническом наблюдении диагноз был установлен спустя 2 года после манифестации синдрома Иценко–Кушинга.

Диагностика АКТГ-эктопического синдрома часто представляет определенные трудности в проведении дифференциального диагноза у клиницистов. Селективный забор крови из нижних каменистых синусов считается методом выбора при проведении дифференциальной диагностики. Раннее обнаружение и удаление гормонопродуцирующей опухоли позволяет избежать вынужденной двусторонней адреналэктомии и снижает риск прогрессирования заболевания. При подтверждении АКТГ-эктопического синдрома в стандарты топической диагностики входит выполнение МРТ головного мозга, МСКТ брюшной полости и грудной клетки с контрастным усилением, ФГДС, колоноскопии. Основным методом лечения локализованных форм карциноидных опухолей бронхолегочной локализации является хирургический [14]. Характер и объем операции несколько отличаются от таковых при раке легкого, предпочтение отдается выполнению органосохраняющих операций типа сегментэктомии, бисегментэктомии, лобэктомии, резекции легких с бронхопластическими этапами. Метастазирование в лимфатические узлы группы N1 при типичных карциноидах встречается примерно в 4–5% случаев, поражение N2 описано в единичных наблюдениях, однако нет сомнений относительно необходимости выполнения медиастинальной лимфаденэктомии[15, 16].

В последнее время дискутабельным остается вопрос целесообразности выполнения сублобарных анатомических резекций при опухоли диаметром менее 2 см. Ввиду относительной редкости карциноидов легких отсутствуют крупные многоцентровые исследования, однозначно подтверждающие или опровергающие такой подход. В данной ситуации нам представляется возможным экстраполировать результаты аналогичных исследований при неметастатическом раке легкого (НМРЛ) [17, 18], свидетельствующие о возможности выполнения сублобарных резекций без ущерба онкологическому радикализму при образованиях менее 2 см в диаметре, а также имеющие функциональные преимущества в раннем и отдаленном послеоперационном периоде по данным ряда исследований [18, 19].

В послеоперационном периоде у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом необходим динамический контроль уровня кортизола крови для раннего выявления и коррекции симптомов надпочечниковой недостаточности вследствие компенсаторной атрофии и неполноценной работы надпочечников.

Заключение

Карциноидные опухоли бронхолегочной локализации – медленнорастущие новообразования, характеризующиеся относительно благоприятным прогнозом, при условии своевременного радикального хирургического лечения. Нейроэндокринные опухоли легких – наиболее распространенная причина АКТГ-эктопического синдрома. Топический поиск очага при установленном АКТГ-эктопическом синдроме до настоящего времени остается сложной задачей, лежащей в области интересов врачей разных специальностей.

Основным методом лечения карциноидных опухолей легких является хирургический. Анатомическая резекция легкого (лобэктомия, сегментэктомия, бисегментэктомия) с медиастинальной лимфодиссекцией – операция выбора при карциноидных опухолях легкого вне зависимости от степени дифференцировки. Последнее время в различных исследованиях часто обсуждается возможность выполнения сублобарных резекций при ранних формах НМРЛ (размере первичного очага менее 2 см и отсутствии медиастинальной лимфаденопатии). Проведение подобных исследований в отношении новообразований с меньшим потенциалом злокачественности, таких как НЭО, остается перспективным направлением в развитии торакальной хирургии.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Подготовка и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию своих медицинских данных в журнале “Эндокринная хирургия”.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, о которых следовало бы сообщить.

Благодарности. Огромная благодарность сотрудникам патологоанатомического отделения Института хирургии им. А.В. Вишневского за сотрудничество и предоставленный материал.