Клиническая оценка эффективности лечения ладонно-подошвенного синдрома – токсической кожной реакции на проведение противоопухолевой таргетной терапии мультикиназными ингибиторами

Обоснование

Поражение кожных покровов при использовании препаратов таргетной терапии в лечении онкологических заболеваний становится одним из ведущих нежелательных явлений и достаточно часто ведет к снижению дозы препарата и даже полной отмене. Лечение таргетнымипрепаратами часто сопровождается дерматологическими нежелательными реакциями в виде сухости кожных покровов, пятнисто-папулезной сыпи, акнеподобных высыпаний различной степени выраженности, но поводом для отмены препарата чаще всего является пальмарно-плантарная эритродизестезия, или ладонно-подошвенный синдром (ЛПС, hand-foot syndrome, HFS, hand-foot skin reaction, HFSR). Для определения нежелательного воздействия на кожу ладоней и подошв таргетных препаратов в последнее время чаще используют термин “ладонно-подошвенная реакция” (hand-foot skin reaction, HFSR), так как в отличие от ладонно-подошвенного синдрома, возникающего при лечении традиционными химиотерапевтическими препаратами, реакция на таргетную терапию имеет клинические отличия, связанные с механизмом действия препаратов. В последней классификации нежелательных явлений, определяющей вид и тяжесть побочных эффектов противоопухолевой терапии, предложенной Национальным институтом рака США (CTCAE NCI v.5.0), используется термин “пальмарно-плантарная эритродизестезия” (palmar-plantar erythrodysesthesia), объединяющий любые кожные токсические явления, локализованные в области ладоней и подошв, и отражающий нарушения чувствительности в указанных зонах. Однако в литературе и среди онкологов термин ЛПС распространен и употребляется вне зависимости от провоцирующего его развитие препарата, поэтому использован и в данном исследовании. Ладонно-подошвенный синдром начинается с сухости кожи, появления дизестезий ладоней и стоп, шелушения, трещин, а при тяжелых, быстро развивающихся формах возникают пузыри и эрозии. Частота появления синдрома достигает 50%, а при сочетании с другими противоопухолевыми препаратами – 80% [1], что может приводить сначала к ограничению повседневной активности, а при дальнейшем развитии и отсутствии дерматологической помощи – к ограничению самообслуживания. Расширение показаний для использования новых препаратов таргетной терапии и успешность их применения при колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, гепатоцеллюлярном раке, почечно-клеточном раке и раке щитовидной железы определяют актуальность лечения ЛПС и методов его профилактики [2–5].

Ингибиторы тирозинкиназ являются препаратами таргетной терапии, их механизм действия связан с блокирующим воздействием на рецепторные тирозинкиназы, так как именно рецепторы на поверхности различных клеток играют ведущую роль в реализации ответа на повышение концентрации факторов роста. Рецепторы представляют собой трансмембранные рецепторные тирозинкиназы, которые фосфорилируются после связывания с лигандом [6].

Мультикиназные ингибиторы, мишенью которых являются сразу несколько рецепторов: VEGFR (рецептор вазоэндотелиального фактора роста), PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), bFGFR (рецептор фактора роста фибробластов), киназы RET и Flt-3 и других, участвующих в ангиогенезе опухоли, наиболее часто вызывают тяжелые формы ЛПС [1–5]. Патогенетические механизмы ЛПС, а также других проявлений дерматологических нежелательных явлений в настоящее время активно изучаются. Очевидна связь с подавлением активности факторов роста (VEGF, TGF-β1, EGF, PDGF, FGF2), ингибирующим влиянием на рост и дифференцировку фибробластов кожи, что соответственно ведет к снижению продукции коллагена, фибронектина и других компонентов межклеточного матрикса, нарушает процессы дифференцировки, пролиферации клеток и репарации кожи [7].

Токсический эффект лекарственных препаратов определяется механизмом действия, метаболизмом лекарственного средства, дозой и длительностью его применения. ЛПС при таргетной терапии проявляется на участках кожи в местах повышенного трения или давления, чаще это проекции выступающих костных структур (пяточной кости, области проекций головок плюсневых костей и зоны давления обувью и одеждой). Симптомы возникают в первый месяц лечения, появляются жалобы на парестезии, онемение, зуд, боль; клинически наблюдаются ограниченные, эритематозные, отечные очаги, при прогрессировании развиваются буллезные элементы, формируются глубокие болезненные трещины. Согласно классификации СTCAE NCI v.5.0 (как и в предыдущей версии – CTCAE NCI v.4.03) выделяются три степени тяжести ЛПС:

• I степень – минимальные безболезненные изменения кожи: эритема, отек, гиперкератоз (рис. 1);

Рис. 1. Ладонно-подошвенный синдром, поражение ладоней I степени.

• II степень – болезненные поражения кожи (шелушение, пузыри, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния), ограничивающие повседневную активность (рис. 2);

Рис. 2. Ладонно-подошвенный синдром, поражение стоп II степени.

• III степень – болезненные поражения кожи (шелушение, пузыри, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния), ограничивающие самообслуживание [7–9].

Мультикиназные ингибиторы имеют разную частоту появления вариантов кожной токсичности, но можно отметить, что ладонно-подошвенный синдром – наиболее частый побочный эффект, по разным источникам, частота его появления достигает при использованиисунитиниба – 20%, акситиниба – 26%, ленватиниба – 32%, кабозантиниба – 42%, сорафениба – 76% [9, 10].

Профилактические мероприятия, рекомендуемые пациентам, принимающим таргетную терапию, направлены на предотвращение сухости и раздражения кожи: использование теплой воды, комфортной одежды, масла для душа, увлажняющих кремов, отказ от жестких мочалок, ношение удобной обуви с силиконовыми мягкими стельками. Но, к сожалению, даже при активном проведении таких профилактических мер достаточно часто наблюдается развитие ЛПС. Необходимо отметить, что в то же время развитие кожных токсических реакций является благоприятным прогностическим признаком ответа организма на противоопухолевую терапию. В связи с этим разработка методов лечения и профилактики ладонно-подошвенного синдрома является актуальным междисциплинарным направлением дерматологии и онкологии.

Цель

Оценка эффективности нового метода лечения ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получающих мультикиназные ингибиторы.

Методы

Дизайн исследования

Проведено экспериментальное многоцентровое открытое проспективное контролируемое рандомизированное клиническое исследование с участием больных с ладонно-подошвенным синдромом.

Критерии соответствия

Критерии включения: ладонно-подошвенный синдром I–II степени тяжести (CTCAE NCI v.4.03) на фоне таргетной терапии мультикиназными ингибиторами; возраст от 20 до 75 лет; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие декомпенсированной хронической патологии; алкоголизм; наркомания; пациенты с любыми серьезными или неконтролируемыми физическими или психическими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования или препятствовать пациенту в выполнении всех требований исследования; указания в анамнезе на нежелательные реакции на препараты и компоненты, входящие в состав назначаемых препаратов.

Критерии исключения из исследования: ошибочное включение; серьезное нежелательное явление; появление у пациента критериев исключения во время проведения исследования; отказ пациента участвовать в исследовании.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО “Центральная государственная медицинская академия” Управления делами Президента РФ, в отделении противоопухолевой лекарственной терапии и консультативно-диагностическом центре поликлиники ФГБУ ДПО “Центральная клиническая больница с поликлиникой” Управления делами Президента РФ, также пациенты направлялись из ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии” МЗ РФ.

Продолжительность исследования

Набор пациентов и формирование групп осуществлялись с января 2017 г. по август 2018 г. Исследование проводилось в течение месяца после скрининга и определения в группу. Осмотры, определение индексов и анкетирование проводились через каждые 7 дней, 4 контрольные точки. Как до начала дерматологического лечения, так и при каждом визите исследователем определялись индекс IGA (Investigator's Global Assessment), пациентом определялся балл выраженности симптомов по визуальной аналоговой шкале (VisualAnalogue Scale, VAS) и дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ, Dermatology Life Quality Index, DLQI). Фиксировались нежелательные явления проводимой дерматологической терапии.

Описание медицинского вмешательства

Основную группу составили 14 пациентов, которые принимали одновременно с ингибитором тирозинкиназ (сорафенибом или ленватинибом) препарат альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты 600 мг в сутки внутрь в течение 4 нед и использовали топическое средство – мазь, содержащую 0,005% синтетический аналог метаболита витамина D – кальципотриол и 0,05% глюкокортикостероид – бетаметазона дипропионат, 2 раза в день в течение 4 нед. Мазь назначалась 2 раза в сутки на кожу в области ладоней и подошвенных поверхностей стоп.

Контрольная группа включала 13 пациентов, использовавших крем, содержащий 10% мочевину, 2 раза в день, и мазь, содержащую 0,05% бетаметазона дипропионат, для наружного применения 2 раза в день. Данная комбинация наружных средств соответствует практическим рекомендациям по лекарственному лечению дерматологических осложнений противоопухолевой лекарственной терапии в отношении медикаментозной терапии ладонно-подошвенного синдрома [13].

Основной исход исследования

Основным показателем эффективности терапии в сравниваемых группах являлся дерматологический индекс качества жизни через 4 нед лечения.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительными исходами исследования были оценка влияния проводимой терапии на клинические критерии выраженности патологического кожного процесса – эритему, шелушение, пузыри и трещины, изменяющиеся под влиянием терапии; а также интенсивность парестезий, боли и жжения.

Анализ в подгруппах

Пациенты путем рандомизации были распределены на две группы в зависимости от схемы лечения. Применение метода рандомизации позволило обеспечить равномерное распределение больных по возрасту, полу и тяжести заболевания (табл. 1). Для проведения рандомизации была использована таблица случайных чисел.

Таблица 1. Характеристика групп

Примечание: * – медиана (min–max).

Методы регистрации исходов

Результаты оценивались по динамике:

• объективных симптомов заболевания, определяемых исследователем по индексу IGA, симптомы (эритема, шелушение, пузыри, трещины) оценивались от 0 до 5 баллов по степени выраженности, где 0 – нет проявлений, 1 – минимальные, 2 – легкие, 3 – умеренные, 4 – выраженные, 5 – крайне выраженные проявления ладонно-подошвенной реакции на противоопухолевую таргетную терапию;
• субъективных симптомов, определяемых пациентами, которые оценивали свои ощущения (парестезии, жжение, боль) по VAS – визуальной аналоговой 5-балльной шкале симптомов;
• изменений в оценке качества жизни на основании анкетирования по универсальной форме русифицированного стандартного опросника, определяющего ДИКЖ.
• Также регистрировались нежелательные эффекты лечения по данным клинического наблюдения и анкетирования.

Этическая экспертиза

Проведение исследования было одобрено локальным научным этическим комитетом ФГБУ ДПО “Центральная государственная медицинская академия” Управления делами Президента РФ (протокол заседания локального этического комитета №2 от 12 января 2017 г.).

Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и давал информированное согласие на участие.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Включены все пациенты, соответствующие критериям включения и подписавшие информированное согласие в период набора в исследование. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программного обеспечения XLSTAT (версия 2014.5.03, Addinsoft, США). При проведении статистической обработки данных использовали методы описательной, а также непараметрической статистики: достоверность различий средних значений определялась с помощью критерия Манна–Уитни, для определения корреляционных связей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (значимыми считались различия групп при р < 0,05).

Результаты

Объекты (участники) исследования

Всего под наблюдением находилось 27 пациентов с ладонно-подошвенным синдромом I–II степени тяжести (15 женщин и 12 мужчин в возрасте от 31 года до 63 лет). К конечной точке исследования (4 нед терапии) все участники в той или иной степени достигли купирования проявлений ладонно-подошвенного синдрома.

Более быстрый регресс с ранним купированием основных симптомов, влияющих на качество жизни, был достигнут в основной группе при проведении комплексного лечения с препаратом альфа-липоевой кислоты и местным использованием комбинированного препарата, содержащего кальципотриол и бетаметазон.

Основные результаты исследования

На начальном этапе (нулевая точка) группы были однородны по клинической картине, что демонстрируют показатели индексов (табл. 2). Через неделю лечения регресс кожного процесса наблюдался в обеих группах, но в основной – более значительный, хотя и не по всем показателям: достоверные отличия получены при оценке эритемы, парестезий (р < 0,0003), боли и жжения, ДИКЖ также достоверно отличался уже на этом этапе терапии (р < 0,05); шелушение в большей степени уменьшилось в группе контроля (р < 0,0004), что можно связать с использованием крема с содержанием мочевины, обладающего кератолитическим свойством. Через 2 нед терапии положительная динамика сохранялась в обеих группах, но в основной группе более выраженная: достоверно отличались показатели эритемы, парестезий и жжения, но наиболее показательно отличие ДИКЖ – 17,4 в основной группе и 22,8 в контрольной (р < 0,0001). Следующая контрольная точка – 3 нед терапии, на этом этапе достоверные отличия с преимуществом в основной группе демонстрируют показатели эритемы, шелушения и более выраженные отличия индексов парестезии (р < 0,0008) и боли (р < 0,0001); ДИКЖ сохраняет достоверное преимущество в основной группе (р < 0,0001). В конечной точке исследования (через 4 нед терапии) выявлены преимущественные отличия в купировании эритемы, парестезий, боли и основного параметра оценки эффективности терапии ДИКЖ у пациентов основной исследуемой группы с достоверностью р < 0,0001 (табл. 3).

Выявлена прямая корреляционная связь между дерматологическим индексом качества жизни и клиническими проявлениями ЛПС. Наблюдается высокая теснота связи ДИКЖ c эритемой, болью, жжением, парестезиями и шелушением (табл. 4).

Таблица 2. Интерпретация значений индекса ДИКЖ

Таблица 3. Сравнительный анализ динамики клинических проявлений ЛПС в группах

Примечание: * – среднее значение баллов. Полужирным выделены значения p, подтверждающие статистическую значимость отличий сравниваемых групп.

Таблица 4. Корреляционная связь дерматологического индекса качества жизни и клинических проявлений ЛПС

Нежелательные явления

В ходе проведения исследования не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с использованием комбинированных схем дерматологической терапии.

Обсуждение

В целом пациенты основной группы демонстрировали лучшую эффективность проводимой дерматологической терапии и быстрое улучшение качества жизни, что, вероятно, связано с купированием таких симптомов, как боль, жжение, и отражено в корреляционной связи ДИКЖ и клинических проявлений, хотя наиболее тесная связь наблюдается с эритемой, которая отражает остроту кожного процесса (см. табл. 3). Практически нет отличий в группах при оценке динамики пузырей и трещин, что закономерно связано со сроками эпителизацииглубоких повреждений кожи, однако необходимо отметить, что трещины были в стадии активного заживления. Обращает на себя внимание быстрое исчезновение парестезий на второй неделе терапии у пациентов основной исследуемой группы, что, по всей видимости, связано с приемом препарата липоевой кислоты внутрь.

В основной группе, где пациенты кроме липоевой кислоты применяли мазь с кальципотриолом и бетаметазоном, полностью исчезли клинические проявления в виде эритемы, инфильтрации и десквамации, наиболее быстрый регресс наблюдался в первую неделю. Анализируя оценку субъективных ощущений пациентами, также можно отметить, что значительное улучшение приходится на первую неделю лечения.

В контрольной группе, где лечение проводилось по стандартным рекомендациям, ЛПС регрессировал более медленно, ко второй-третьей неделе терапии, но в этой группе быстро уменьшилась десквамация – в течение первой недели на 53% (в основной группе – на 33%), что можно связать с использованием крема, содержащего 10% мочевину. Регресс эритемы и трещин за первую неделю составил 43 и 39% соответственно (в 1-й группе – 53 и 54% соответственно).

Резюме основного результата исследования

Предложенный метод лечения ладонно-подошвенного синдрома, включающий липоевую кислоту 600 мг в сутки внутрь и мазь, содержащую кальципотриол и бетаметазона пропионат, наружно, используемый у пациентов, получающих мультикиназные ингибиторы для противоопухолевого лечения, быстро и эффективно снимает симптомы ЛПС. Это находит отражение в достоверном улучшении дерматологического индекса качества жизни уже на второй неделе терапии и дальнейшем его снижении в отличие от показателя ДИКЖ контрольной группы (р < 0,0001).

Обсуждение основного результата исследования

Лечение ладонно-подошвенного синдрома, или пальмарно-плантарной эритродизестезии, проявляющейся симптомами поражения кожи и дизестезии, что отражено в определении этого нежелательного дерматологического явления, должно включать препараты, направленные на купирование симптомов развивающейся токсической невропатии. В данном исследовании использовалась альфа-липоевая (тиоктовая) кислота – естественный липофильный антиоксидант. Включение его в схему терапии патогенетически оправдано, так как препарат доказал свою эффективность при терапии различных полинейропатий [14], что и выразилось в быстром уменьшении симптоматики дизестезий и боли и соответственно улучшении качества жизни пациентов.

Средство для наружной терапии – мазь, содержащая кальципотриол и бетаметазон, показала свою эффективность в данной комбинированной схеме терапии. Бетаметазон как топический глюкокортикостероид оказывает противовоспалительное, вазоконстрикторное, иммуносупрессивное действие; местные глюкокортикоиды традиционно входят в рекомендации по коррекции дерматологических нежелательных явлений в отличие от кальципотриола – аналога витамина D. Он стимулирует морфологическую дифференциацию кератиноцитов и вызывает дозозависимое торможение их пролиферации, является сильным ингибитором активации Т-лимфоцитов, индуцированной интерлейкином-1, практически не влияя на кальциевый обмен. Препарат активно используется для лечения различных форм псориаза, в том числе ладонно-подошвенного, клиническая картина которого имеет некоторые общие характеристики с ЛПС (сухость, шелушение, отечность, эритема). Учитывая механизм действия данного соединения и доказанную эффективность при дискератотическихкожных процессах, включение мази с кальципотриолом в схему терапии обосновано. По данным многочисленных исследований, терапевтический эффект кальципотриола развивается в течение 2 нед, что подтверждают и результаты нашего исследования – шелушение, эритема и трещины активно регрессировали к концу второй недели, что выразилось в достоверном отличии ДИКЖ в основной группе от показателя контрольной.

Выбранная комбинированная терапия препарата системного действия и местного оптимальна и воздействует на все составляющие данной токсической реакции мультикиназных ингибиторов.

Ограничения исследования

К ограничениям исследования можно отнести следующие факты: таргетную терапию получает не так много пациентов ввиду высокой стоимости лечения; отсутствует ориентация онкологов на коррекцию дерматологических нежелательных явлений на начальных стадиях их возникновения и направление к дерматовенерологам для своевременного лечения. В связи с вышеперечисленным набранные группы немногочисленны.

Заключение

Таким образом, включение в терапевтический комплекс препаратов с антиоксидантной активностью (альфа-липоевая кислота) и топическое воздействие комбинированного препарата с кальципотриолом и бетаметазоном у пациентов, получающих лечение мультикиназнымиингибиторами и имеющих симптомы ладонно-подошвенного синдрома, способствует быстрому и эффективному облегчению состояния пациентов, уменьшению жалоб, связанных с нежелательными явлениями противоопухолевой терапии в виде ЛПС, и разрешению его клинических проявлений.

Кроме того, пациенты, получавшие дополнительное дерматологическое лечение в основной группе, отмечали значительное улучшение активности в повседневной жизни, общего самочувствия, настроения, что, несомненно, повышало качество жизни. Надо отметить, что ни одному из наблюдаемых пациентов из обеих групп не потребовалось снижения дозы мультикиназного ингибитора и прерывания курса противоопухолевого лечения.

Дальнейшее изучение дерматологических нежелательных явлений таргетной противоопухолевой терапии поможет разработать эффективные схемы коррекции и профилактики, что обеспечит оптимальное использование противоопухолевых препаратов для достижения жизненно важного терапевтического эффекта.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проведено на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Шатохина Е.А. – концепция и дизайн, сбор данных, динамическое наблюдение за больными, написание статьи; Круглова Л.С. – участие в написании статьи; Шухов О.А. – статистический анализ данных. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.